張利珍，周傳亞，張新麗

濮陽(yáng)市婦幼保健院婦科，河南 濮陽(yáng)4570000

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的主要治療方法是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化療，目的是盡可能切除全部原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤，抑制腫瘤進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[1]。但早期EOC 的診斷率較低，多數(shù)EOC 患者確診時(shí)已處于中晚期，常伴有多器官轉(zhuǎn)移，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS）難以獲得較高的減瘤滿意率，臨床獲益有限[2]。研究顯示，間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）可對(duì)減瘤不滿意的患者進(jìn)行二次減瘤手術(shù)，可以提高EOC 患者的減瘤滿意率[3-4]。但也有研究表明，IDS 并不能延長(zhǎng)EOC 患者的生存時(shí)間，沒(méi)有證據(jù)支持IDS 的效果更優(yōu)[5]。由于EOC 治療效果容易受多種因素影響，如病灶大、轉(zhuǎn)移廣泛等，目前，IDS 治療EOC患者的整體效果是否優(yōu)于PDS 尚存在爭(zhēng)議。傾向性評(píng)分匹配可以考慮多種匹配因素，減少除研究因素外其他因素的干擾，減少混雜偏倚，提高研究?jī)r(jià)值[6]。本研究探討比較PDS 與IDS 治療EOC 的效果，并通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法減少數(shù)據(jù)偏倚，為后續(xù)EOC 患者治療方案的選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年8 月至2020 年8 月濮陽(yáng)市婦幼保健院收治的EOC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)（第3 版）》[7]中EOC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②原發(fā)腫瘤；③國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期[8]為Ⅲ～Ⅳ期；④臨床資料完整；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[9]＞60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性EOC；②合并其他惡性腫瘤；③合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙；④合并感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入163 例EOC 患者，依據(jù)治療方法不同分為觀察組（n=75）和對(duì)照組（n=88），觀察組患者給予IDS 治療，對(duì)照組患者給予PDS 治療，傾向性評(píng)分采用1∶1 最鄰近匹配法、Match Tolerance（用來(lái)設(shè)置傾向性評(píng)分匹配標(biāo)準(zhǔn)）為0.02 對(duì)患者進(jìn)行匹配，最終成功匹配兩組47 對(duì)。傾向性評(píng)分匹配后，兩組患者年齡、妊娠次數(shù)和分娩次數(shù)等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 傾向性評(píng)分匹配后兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

依據(jù)2013 年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌臨床實(shí)踐指南[10]進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療。對(duì)照組患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，給予6～8 個(gè)療程的化療。觀察組患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，給予3～5個(gè)療程的化療，然后再次給予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和3～5 個(gè)療程的化療。化療方案首選紫杉醇+順鉑（TP）方案，出現(xiàn)耐藥則替換為異環(huán)磷酰胺+表柔比星+奧沙利鉑（IAP）方案，3 周為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①參考《中華婦產(chǎn)科學(xué)（第3 版）》[7]評(píng)估兩組患者的減瘤滿意率：滿意，完全切除腫瘤或單個(gè)殘留腫瘤最大直徑≤1 cm；不滿意，單個(gè)殘留腫瘤最大直徑＞1 cm。②依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[11]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失并維持4 周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑和基線相比縮小≥30%，且維持4 周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最大直徑和基線相比增大＞20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR 與PD 之間?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③治療前、治療完成時(shí)，分別采集患者5 ml 空腹靜脈血，4000 r/min 離心10 min，離心半徑為10 cm，化學(xué)發(fā)光免疫法和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷、肝腎功能不全。⑤采用患者回院復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行為期1 年的隨訪，復(fù)發(fā)根據(jù)影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果評(píng)估，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)情況，影像學(xué)檢查可見(jiàn)卵巢原有病灶增大或出現(xiàn)新的病灶、血清腫瘤標(biāo)志物水平升高判斷為復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 減瘤滿意率的比較

觀察組患者的減瘤滿意率為76.60%（36/47），高于對(duì)照組患者的53.19%（25/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.650，P=0.017）。

2.2 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.619，P=0.009）。觀察組患者的治療總有效率為78.72%（37/47），明顯高于對(duì)照組患者的53.19%（25/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.823，P=0.009）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療完成時(shí)，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于本組治療前，且觀察組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 治療前和治療完成時(shí)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為25.53%（12/47），明顯低于對(duì)照組患者的55.32%（26/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.658，P=0.003）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 復(fù)發(fā)情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的復(fù)發(fā)率為2.13%（1/47），與對(duì)照組患者的6.38%（3/47）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.261，P=0.609）。

3 討論

EOC 確診時(shí)多已進(jìn)展至中晚期，治療難度較大，特別是對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)根治率較低[12]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療是EOC 患者常用的治療方法，旨在盡可能切除腫瘤，改善預(yù)后[13]。但目前常規(guī)PDS 治療的減瘤滿意率較低，治療效果不夠理想。因此，探索一種有效的治療措施，對(duì)改善EOC 患者的預(yù)后有重要意義。

IDS 可間歇性進(jìn)行兩次腫瘤減滅術(shù)，初次腫瘤減滅術(shù)后進(jìn)行化療，以縮小腫瘤體積，再次通過(guò)腫瘤減滅術(shù)盡可能地根治性切除腫瘤[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，IDS 相較于PDS 提高了減瘤滿意率[15]。但受多種混雜因素的影響，IDS 治療EOC 的效果是否優(yōu)于PDS 臨床尚存在爭(zhēng)議。本研究經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后，兩組患者年齡、妊娠次數(shù)和分娩次數(shù)等臨床特征均無(wú)明顯差異，本研究通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法，排除了以上因素的干擾，減少了數(shù)據(jù)偏倚，提高了研究結(jié)果的可信度。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，減瘤滿意率高于對(duì)照組，這可能是因?yàn)镮DS 可以在第二次腫瘤減滅術(shù)前通過(guò)化療縮小了腫瘤體積、減小了手術(shù)范圍，降低了手術(shù)難度，可提高減瘤滿意率[16]。IDS 可減少腫瘤與正常組織間的粘連，降低腫瘤負(fù)荷，從而更好地發(fā)揮腫瘤減滅術(shù)的效果，提高了減瘤滿意率和臨床療效[17]。

CA125、HE4、VEGF 是EOC 臨床常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，其中，CA125 在正常卵巢組織中不表達(dá)，在上皮性卵巢癌組織中高表達(dá)，診斷EOC 的靈敏度較高[18]；HE4 主要表達(dá)于生殖系統(tǒng)上皮組織，在卵巢癌組織中高表達(dá)[19]；VEGF 可參與腫瘤新生血管生成，與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移有關(guān)，可反映腫瘤的惡性程度[20]。本研究結(jié)果顯示，治療完成時(shí)，兩組患者CA125、HE4、VEGF 水平均明顯低于本組治療前，且觀察組均明顯低于對(duì)照組。表明IDS 治療EOC 的總體腫瘤細(xì)胞清除程度可能更高。分析原因可能為：IDS 治療在第二次腫瘤減滅術(shù)術(shù)前進(jìn)行化療可以有效殺滅微小腫瘤轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤惡性程度，從而降低了腫瘤標(biāo)志物水平[21]。在IDS 第二次腫瘤減滅術(shù)前化療，可以通過(guò)化療藥物抑制EOC 細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)EOC 細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，從而降低腫瘤標(biāo)志物水平[22]。

本研究結(jié)果顯示，IDS 聯(lián)合輔助化療可減少EOC 患者不良反應(yīng)，這可能是因?yàn)镮DS 治療方案的單次化療時(shí)間相對(duì)較短，從而減輕了不良反應(yīng)。此外，隨訪1 年，本研究?jī)山M患者的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，這也可能與本研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。因此，未來(lái)應(yīng)繼續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探索兩種腫瘤減滅術(shù)對(duì)EOC 患者的影響；同時(shí)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步分析兩種腫瘤減滅術(shù)對(duì)EOC 患者的中遠(yuǎn)期影響。

綜上所述，與PDS 相比，IDS 可明顯提高EOC患者減瘤滿意率，改善臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少不良反應(yīng)。傾向性評(píng)分匹配法減少了數(shù)據(jù)偏倚，提高了研究結(jié)果的可信度。