李冰，馬南，楊勝楠，田蕊#

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院1老年綜合二科，2介入科，鄭州4500520

原發(fā)性肝癌是全球發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，好發(fā)于老年群體，預(yù)后極差，在腫瘤病死率中居第3 位[1]。中國(guó)是原發(fā)性肝癌高發(fā)國(guó)家，每年約有50 萬(wàn)新增病例，約占全球55%，每年約有40 萬(wàn)人因肝癌死亡，約占全球50%[2]。因此，原發(fā)性肝癌不僅是全球更是中國(guó)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。手術(shù)切除是早期原發(fā)性肝癌患者的首選治療方案，因原發(fā)性肝癌發(fā)生隱匿，病程進(jìn)展迅速，患者被確診時(shí)多已處于中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)，所以臨床選擇經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），但單純TACE 治療存在一些缺陷，如腫瘤組織滅活不完全等，尚需靶向藥物輔助治療[3]。侖伐替尼作為新型的分子靶向藥物，能有效抑制腫瘤增殖和新生血管生成，是用于肝癌的一線藥物[4]，但目前關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合TACE在老年原發(fā)性肝癌中療效的研究較少，尤其是對(duì)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的影響研究更少，因此，本研究對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年6 月至2020 年8 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受治療的老年原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》[5]，結(jié)合穿刺病理或臨床癥狀診斷為原發(fā)性肝癌；②年齡60～75 歲，病歷資料齊全；③不愿或不能耐受外科手術(shù)或肝移植；④重要臟器功能正常，具有TACE 治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重精神、意識(shí)障礙，不能自主配合完成治療；②其他惡性腫瘤病史；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏；④凝血功能障礙；⑤存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入94 例老年原發(fā)性肝癌患者，按治療方案不同分為對(duì)照組60 例和觀察組34 例。對(duì)照組中，男33例，女27 例；年齡60～75 歲，平均（69.17±3.27）歲；腫瘤直徑1.5～5.0 cm，平均（3.14±0.36）cm；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)34 例，B 級(jí)26 例。觀察組中，男19例，女15 例；年齡60～75 歲，平均（69.24±3.16）歲；腫瘤直徑2.0～5.0 cm，平均（3.16±0.41）cm；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)20 例，B 級(jí)14 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受TACE 治療，具體方法：患者取平臥位，在局部麻醉下進(jìn)行手術(shù)；采用Seldinger穿刺技術(shù)，股動(dòng)脈穿刺成功后，借助透視儀，對(duì)腸系膜上動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、肝動(dòng)脈等進(jìn)行動(dòng)脈造影，了解腫瘤位置、血供等情況，選擇性將微導(dǎo)管置入腫瘤內(nèi)部供血的靶動(dòng)脈，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入洛鉑+表柔比星+雷替曲塞3 種藥物，用藥劑量根據(jù)患者個(gè)體情況而定，注射結(jié)束后利用碘化油及明膠海綿進(jìn)行栓塞及止血。TACE術(shù)后均予以保肝、抑酸等常規(guī)治療。

觀察組患者接受侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療，TACE 方法同對(duì)照組。侖伐替尼用法：于TACE 術(shù)后1 周內(nèi)開(kāi)始口服分子靶向藥物侖伐替尼，口服劑量每次8～12 mg，每日1次（體重＜60 kg 患者，每日8 mg；體重≥60 kg 患者，每日12 mg），治療終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展或無(wú)法耐受。

所有患者服藥6～8 周后，接受CT 或MRI 評(píng)估療效，采用復(fù)診、電話、上門隨訪等方式，每2 個(gè)月隨訪1 次，隨訪至2021 年8 月或患者死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：治療6～8 周后進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，根據(jù)其結(jié)果結(jié)合實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：目標(biāo)病灶全部消失；PR：較基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；PD：出現(xiàn)新病灶或者較基線病灶長(zhǎng)徑總和增大≥20%；SD：較基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR，或增大但未達(dá)到PD?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②肝功能指標(biāo)：于治療前、治療6～8 周后采集患者靜脈血3 ml，待血液凝結(jié)后置于轉(zhuǎn)速為3000 r/min 離心機(jī)中進(jìn)行離心操作，得到上清液，應(yīng)用ROCHE 全自動(dòng)生化分析儀，酶動(dòng)力學(xué)法測(cè)定天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平，采用重氮法測(cè)定總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平。③免疫功能指標(biāo)：于治療前、治療6～8 周后采集患者靜脈血3 ml，通過(guò)DxFLEX 型流式細(xì)胞儀采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定CD3+、CD4+及CD8+T 細(xì)胞水平。④血清腫瘤標(biāo)志物：抽取患者治療前、治療6～8 周后血液標(biāo)本，離心得到血清，利用ROCHE 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定儀及配套試劑盒，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清AFP、CEA 水平，主要操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。⑤不良反應(yīng)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]分為0～4 級(jí)。⑥預(yù)后：記錄總生存時(shí)間（overall survival，OS）和疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡病例。觀察組患者ORR、DCR分別為44.12%（15/34）、67.65%（23/34），分別高于對(duì)照組的23.33%（14/60）、45.00%（27/60），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.395、4.471，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平均較本組治療前升高，且觀察組患者血清AST、TBIL、ALT 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時(shí)間對(duì)照組比較，P＜0.05

?

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+及CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均較本組治療前升高，CD8+水平均較本組治療前降低，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（%，±s）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（%，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時(shí)間對(duì)照組比較，P＜0.05

?

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清AFP、CEA 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清AFP、CEA 水平均較本組治療前降低，且觀察組患者血清AFP、CEA 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與同時(shí)間對(duì)照組比較，P＜0.05

?

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療6～8 周，對(duì)照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為70.00%（42/60），與觀察組患者的79.41%（27/34）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.985，P＞0.05）。（表5）

表5 治療6～8 周兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.6 預(yù)后情況的比較

觀察組患者TTP、OS 均優(yōu)于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.184、2.974，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 對(duì)照組（n=60）與觀察組（n=34）原發(fā)性肝癌患者的TTP曲線

圖2 對(duì)照組（n=60）與觀察組（n=34）原發(fā)性肝癌患者的OS曲線

3 討論

TACE 是目前無(wú)法手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者的首選治療手段，但單純的TACE 治療存在缺陷，仍有腫瘤殘留，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，在TACE 基礎(chǔ)上加用抑制血管再生藥物治療，可有效降低復(fù)發(fā)率，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。2018 年在中國(guó)批準(zhǔn)上市的新型分子靶向藥物侖伐替尼為肝癌的治療提供了新選擇，其在肝癌中的作用機(jī)制廣泛，可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1～4，并且對(duì)腫瘤增殖及血管生成的通路具有調(diào)控作用，目前已成為肝癌的一線治療藥物[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后療效更顯著，TTP、OS均延長(zhǎng)，與對(duì)照組比較差異明顯，與既往研究結(jié)論相似[11]。提示通過(guò)TACE 直接將化療藥物注入腫瘤的供血?jiǎng)用}，促使腫瘤組織缺血缺氧而起到抗腫瘤作用，結(jié)合侖伐替尼抑制新生血管生成，彌補(bǔ)TACE 的缺陷，從而提高治療效果，改善預(yù)后。

惡性腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限增殖的特性，這是區(qū)別良、惡性腫瘤的最大特征[12]。AFP 參與了腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲等過(guò)程，與肝癌、胃癌、肺癌等多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，高達(dá)70%的肝癌患者血清中AFP 表達(dá)異常升高，可作為監(jiān)測(cè)療效及預(yù)后的敏感指標(biāo)[13-14]。CEA在多種惡性腫瘤中均有不同程度升高，是較廣譜的腫瘤標(biāo)志物[15]。本研究中，治療后觀察組患者血清AFP、CEA水平下降幅度更大，說(shuō)明老年原發(fā)性肝癌患者血清AFP、CEA呈高水平表達(dá)，經(jīng)過(guò)TACE后可降低，且在TACE基礎(chǔ)上加用侖伐替尼增強(qiáng)了抗腫瘤效果。細(xì)胞免疫是抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制之一，CD3+T淋巴細(xì)胞是主要的免疫細(xì)胞，分為CD4+和CD8+兩個(gè)亞群，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)[16]。在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，抑制性T淋巴細(xì)胞CD8+升高，從而抑制了具有殺傷活性的CD4+的產(chǎn)生，導(dǎo)致患者免疫功能降低[17]。本研究中，治療后觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05），充分證實(shí)了侖伐替尼聯(lián)合TACE治療老年原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫功能得到較好改善。老年原發(fā)性肝癌患者均存在肝功能受損，主要表現(xiàn)為AST、TBIL、ALT 水平上升，本研究中，治療后兩組患者血清AST、TBIL、ALT水平均升高，而觀察組血清AST、TBIL、ALT水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明TACE術(shù)后患者肝功能會(huì)進(jìn)一步損傷，而侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療可能有助于降低老年原發(fā)性肝癌患者肝功能損傷程度。TACE會(huì)阻斷肝動(dòng)脈對(duì)肝臟的血供，導(dǎo)致肝組織缺血加重，從而加重肝損傷，而聯(lián)合侖伐替尼治療降低肝功能受損程度，其原因可能與侖伐替尼通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞增殖、分化從而緩解肝功能惡化有關(guān)[18]。侖伐替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、腹瀉等，觀察組較對(duì)照組比較，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓，給予降壓藥后血壓可控制，不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。受侖伐替尼在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間的影響，本研究樣本量少及觀察時(shí)間較短，仍需深入研究并長(zhǎng)期隨訪以證實(shí)。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療老年原發(fā)性肝癌可獲得顯著效果，可顯著降低AFP、CEA 水平，抑制腫瘤進(jìn)展，且聯(lián)合治療不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得推薦。