張娜，高東，王艷妮

榆林市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 榆林 719000

上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)指發(fā)生在Treitz韌帶以上的胃腸道出血，是消化系統(tǒng)常見急癥，其發(fā)病率隨年齡增加有上升趨勢(shì)。有數(shù)據(jù)顯示，UGIB中老年群體占1/3以上[1]。UGIB以嘔血、黑便為主要癥狀，老年UGIB患者因合并多種基礎(chǔ)疾病、抗應(yīng)激能力差，發(fā)生UGIB后病情進(jìn)展較快，容易出現(xiàn)休克、氮質(zhì)血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及患者生命[2]。對(duì)于老年急性UGIB患者，除少數(shù)需手術(shù)治療外，臨床以藥物保守治療為主，其治療原則在于及時(shí)止血、糾正血容量、預(yù)防再出血，但目前可供選擇的止血藥物種類較多，如通過促進(jìn)凝血過程產(chǎn)生止血作用的血凝酶、通過抑制胃酸分泌達(dá)到止血目的的質(zhì)子泵抑制劑等，但臨床并無統(tǒng)一治療方案[3]。D-二聚體(D-D)是反映纖維蛋白溶解功能的指標(biāo)，UGIB患者因存在纖溶活動(dòng)異常增強(qiáng)，可表現(xiàn)出血清D-D水平明顯升高，其水平過高可提示預(yù)后不良[4]。尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)是反映機(jī)體腎功能常用指標(biāo)，其中BUN為機(jī)體蛋白質(zhì)代謝的主要產(chǎn)物，UGIB患者因血液蛋白質(zhì)在腸道吸收后血液中BUN水平明顯升高，可引發(fā)氮質(zhì)血癥，與患者預(yù)后密切相關(guān)；而Cr主要與機(jī)體蛋白攝入、腎小球?yàn)V過能力有關(guān)，而受胃腸道出血影響較小[5]。本研究旨在觀察泮托拉唑、奧曲肽、血凝酶三聯(lián)藥物治療老年急性UGIB患者的療效，并探討其對(duì)患者的血清D-D、BUN/Cr比值的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析榆林市中醫(yī)醫(yī)院消化內(nèi)科2017年6月至2020年12月收治的95例老年急性UGIB患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：因嘔血、黑便入院，經(jīng)內(nèi)鏡檢查明確UGIB診斷[6]；年齡≥60歲；入組前未接受止血治療；精神認(rèn)知正常；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴休克表現(xiàn)、需手術(shù)止血者；合并心腦血管疾病、肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病、惡性腫瘤；近期非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；伴精神或意識(shí)障礙；治療期間依從性差、未按要求行相關(guān)檢查者。95例患者根據(jù)治療方案不同分為觀察組52例與對(duì)照組43例，觀察組中男性29例，女性23例；年齡60～78歲，平均(65.29±4.18)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.2～25.8 kg/m2，平均(21.17±2.35)kg/m2；24 h出血量評(píng)估＜500 mL 28例，500～1 000 mL 16例，＞1 000 mL 8例；入院時(shí)Blatchford評(píng)分4～14分，平均(9.54±2.36)分；原發(fā)?。合詽?2例，急性出血性胃炎12例，急性胃黏膜病變9例，食管賁門撕裂綜合征6例，食管胃底靜脈曲張3例。對(duì)照組中男性24例，女性19例；年齡60～77歲，平均(65.01±3.75)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.6～25.2 kg/m2，平均(21.26±2.07)kg/m2；24 h出血量評(píng)估＜500 mL 23例，500～1 000 mL 15例，＞1 000 mL 5例；入院時(shí)Blatchford評(píng)分4～13分，平均(9.21±2.18)分；原發(fā)病：消化性潰瘍19例，急性出血性胃炎10例，急性胃黏膜病變6例，食管賁門撕裂綜合征6例，食管胃底靜脈曲張2例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、24 h出血量、入院時(shí)Blatchford評(píng)分、原發(fā)病等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法所有患者入組后均密切監(jiān)測(cè)生命體征及循環(huán)狀態(tài)，結(jié)合病情予以禁食、胃腸減壓、預(yù)防感染、補(bǔ)液擴(kuò)容、輸血、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予以注射用泮托拉唑鈉(廣東星昊藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20158008，規(guī)格40 mg)40 mg+100 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，2次/d；蛇毒血凝酶注射液(兆科藥業(yè)(合肥)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060895，規(guī)格1 mL：1 U)1 U靜脈推注，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用醋酸奧曲肽(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100100，規(guī)格0.3 mg)0.3 mg+50 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈泵注，泵注速度0.025 mg/h，連續(xù)泵注72 h。兩組均連續(xù)治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)臨床療效：根據(jù)患者止血效果制定療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，顯效，治療后36 h內(nèi)患者嘔血、黑便等癥狀消失，生命體征平穩(wěn)，隱血試驗(yàn)陰性；有效，治療后36～72 h內(nèi)患者出血停止，伴或不伴少量黑便，生命體征平穩(wěn)，隱血試驗(yàn)陰性；無效：治療72 h后患者嘔血、黑便等癥狀改善不明顯甚至加重，隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，生命體征不平穩(wěn)。總有效率=顯效率+有效率。(2)相關(guān)臨床指標(biāo)：記錄患者持續(xù)出血時(shí)間、出血量、血壓穩(wěn)定時(shí)間，并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療1周后止血成功率。止血成功標(biāo)準(zhǔn)[8]：①嘔血、黑便癥狀消失；②心率、血壓等指標(biāo)恢復(fù)正常；③經(jīng)胃管回抽未見明顯血性胃液；④內(nèi)鏡檢查未見活動(dòng)性出血。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前、治療1周后，采集患者靜脈血標(biāo)本兩份，一份分離血清后用于凝血纖溶指標(biāo)檢測(cè)，采用全自動(dòng)血凝分析儀(美國(guó)沃芬ACLTOP 300)，檢測(cè)D-D及纖維蛋白原(FIB)水平，均采用免疫比濁法檢測(cè)；另一份分離血清后，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼AU 5800)檢測(cè)血BUN、Cr變化，計(jì)算BUN/Cr值(將兩者數(shù)據(jù)單位換算成mg后的比值)。(4)安全性：治療期間監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能等變化，觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較行Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，組間比較獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較兩組患者的臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中觀察組患者的總有效率為96.15%，明顯高于對(duì)照組的79.07%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)比較觀察組患者的持續(xù)出血時(shí)間、持續(xù)出血量、血壓穩(wěn)定時(shí)間明顯短于或小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療1周后，觀察組患者的止血成功率為98.08%，明顯高于對(duì)照組的83.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)比較[±s，例(%)]

表2 兩組患者的相關(guān)臨床指標(biāo)比較[±s，例(%)]

注：aFisher檢驗(yàn)。

2.3 兩組患者治療前后的D-D、FIB水平比較治療前，兩組患者的D-D、FIB水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1周后，兩組患者D-D水平均較治療前下降、FIB水平較治療前升高，且觀察組患者的D-D水平明顯低于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的D-D、FIB水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的D-D、FIB水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

2.4 兩組患者治療前后的BUN、Cr水平及BUN/Cr值比較治療前，兩組患者的BUN、Cr水平及BUN/Cr值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1周后，兩組患者的BUN水平、BUN/Cr值均較治療前下降，且觀察組患者的BUN水平、BUN/Cr值均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組患者Cr水平與治療前比較以及組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的BUN、Cr水平及BUN/Cr值比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的BUN、Cr水平及BUN/Cr值比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)BUN(mmol/L) Cr(μmol/L)BUN/Cr治療后74.28±15.14 76.06±11.58 0.633 0.528觀察組對(duì)照組t值P值52 43治療前10.15±2.37 9.86±2.18 0.615 0.540治療后3.64±0.72a 6.35±1.64a 10.739 0.001治療前76.75±14.92 75.02±12.31 0.608 0.545治療前32.95±9.16 31.58±7.84 0.774 0.441治療后11.26±2.74a 15.44±3.57a 6.454 0.001

2.5 兩組患者的治療安全性比較治療期間，兩組患者均未見明顯肝腎功能損害；觀察組患者出現(xiàn)1例皮疹，2例惡心嘔吐，1例腹脹，1例心律不齊，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.62%；對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例疲倦感，1例腹瀉，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.98%；兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.725)。兩組患者的不良反應(yīng)無特殊處理，停藥后均自行緩解。

3 討論

引起老年急性UGIB的病因較多，其中以消化性潰瘍、急性胃黏膜病變等較為常見，患者若無法及時(shí)止血，容易因失血過多引起周圍循環(huán)衰竭，嚴(yán)重時(shí)危及生命[9]。藥物止血仍是當(dāng)前急性UGIB止血治療的首選，對(duì)老年患者而言，如何在保障治療安全性下提高止血效率是臨床關(guān)注重點(diǎn)。

抑酸藥物在UGIB止血治療中占重要地位。本研究選用的泮托拉唑作為第三代質(zhì)子泵抑制劑，能在酸性環(huán)境下強(qiáng)效、持續(xù)、不可逆抑制H+-K+-ATP酶而發(fā)揮抑制胃酸分泌作用，一方面可以減輕胃酸導(dǎo)致出血血管腐蝕，進(jìn)而保護(hù)潰瘍及出血面，利于局部黏膜修復(fù)；另一方面，可提高胃內(nèi)pH，減輕胃酸和胃蛋白酶對(duì)內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)干擾，有利于促進(jìn)纖維蛋白凝塊形成與血小板聚集，避免血凝塊過早破壞，進(jìn)而達(dá)到止血和預(yù)防再出血作用[10]。蛇毒血凝酶是主要成分為蛇毒類凝血酶、磷脂依賴性凝血因子X激活物的靶向止血?jiǎng)?，可以促使磷脂表面凝血因子X聚集并激活為凝血因子Xa，繼而影響外源性凝血系統(tǒng)，促使凝血酶原激活物及凝血酶原活化；還能水解纖維蛋白原，釋放抑制可溶性蛋白單體-蛋白肽A，有利于促進(jìn)血小板聚集、凝血酶活化，因此應(yīng)用蛇毒凝血酶對(duì)急性UGIB有止血作用[11]。本研究對(duì)照組采取泮托拉唑聯(lián)合蛇毒血凝酶治療后，臨床總有效率達(dá)79.07%，治療1周后，止血成功率達(dá)83.72%，提示該治療方案有一定療效，但仍有較大提升空間。

機(jī)體內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素是一種作用較為廣泛的神經(jīng)激素[12]：其一，可抑制腺垂體分泌生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素等；其二，能抑制胃蛋白酶、胃泌素、胃酸等釋放，提高胃內(nèi)pH；其三，下調(diào)胰腺、胃小腸、膽囊分泌，抑制相關(guān)酶活性，保護(hù)胰腺細(xì)胞；其四，能增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)臟血管選擇性收縮，有助于減少內(nèi)臟血流、降低門靜脈壓力。奧曲肽作為一種人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物，其生理效應(yīng)為內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素抑制，目前在胰腺炎、肝硬化門脈高壓、消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤等多個(gè)疾病領(lǐng)域均有應(yīng)用[13]。本研究觀察組將奧曲肽聯(lián)合泮托拉唑、血凝酶治療老年急性UGIB患者后，結(jié)果顯示，其臨床總有效率為96.15%，較對(duì)照組明顯升高，患者持續(xù)出血時(shí)間、持續(xù)出血量、血壓穩(wěn)定時(shí)間均明顯短于或小于對(duì)照組，且治療1周后止血成功率為98.08%，較對(duì)照組的83.72%更高，說明聯(lián)合奧曲肽應(yīng)用可進(jìn)一步減輕患者出血癥狀、提高止血效果，這主要與奧曲肽能通過抑制胃酸分泌、降低胃腸道內(nèi)血流發(fā)揮止血效果有關(guān)，陳曉熹[14]報(bào)道支持本研究結(jié)果。

急性UGIB患者往往存在一定凝血功能障礙，其發(fā)生機(jī)制可能與組織損傷、血液灌流不足、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[15]。D-D是反映機(jī)體凝血-纖溶變化的重要指標(biāo)，既往對(duì)131例UGIB患者研究顯示，患者血清D-D平均水平較正常范圍明顯上升，其中48.1%的患者血清D-D表達(dá)呈陽(yáng)性，而且隨著UGIB患者病情加重，血清D-D表達(dá)陽(yáng)性率升高，尤其是合并周圍循環(huán)衰竭者，D-D表達(dá)陽(yáng)性率達(dá)100%，該研究認(rèn)為D-D表達(dá)升高與UGIB預(yù)后不良關(guān)聯(lián)密切[16]。還有文獻(xiàn)顯示，UGIB患者凝血功能障礙可表現(xiàn)出凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而血小板、FIB水平明顯下降[17]。本文結(jié)果顯示，觀察組治療后D-D水平較對(duì)照組低、FIB水平較對(duì)照組高，提示聯(lián)合奧曲肽治療有助于調(diào)節(jié)患者凝血纖溶狀態(tài)，這可能因?yàn)閵W曲肽能抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，提高胃內(nèi)pH，減輕局部黏膜組織損傷，從而減少相關(guān)因素對(duì)內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)影響。BUN是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，腎功能正常情況下可經(jīng)腎小球?yàn)V過作用排出，其血清水平較低。對(duì)急性UGIB患者而言，血液進(jìn)入腸道后，大量蛋白被水解生成氨，可再次循環(huán)進(jìn)入血液形成BUN，使得血液BUN水平升高，加上機(jī)體血容量下降，引起腎臟血流量減少、腎小球?yàn)V過率下降，使得BUN排出減少，故UGIB患者BUN水平明顯升高，嚴(yán)重時(shí)可引起氮質(zhì)血癥，并造成一系列并發(fā)癥；但相比之下，Cr是肌酸代謝產(chǎn)物，其排出主要與腎小球?yàn)V過能力有關(guān)，而受消化道出血影響較小，故臨床常用BUN/Cr值來評(píng)估UGIB患者出血量或再出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而評(píng)估患者預(yù)后[18]。本文結(jié)果顯示，觀察組治療后BUN、BUN/Cr值均較對(duì)照組降低，這可能與奧曲肽應(yīng)用后患者止血效果更好、持續(xù)出血時(shí)間及出血量明顯下降有關(guān)，進(jìn)一步提示聯(lián)合奧曲肽治療對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。本研究?jī)山M患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低，提示泮托拉唑、奧曲肽、血凝酶三聯(lián)藥物治療老年急性UGIB患者安全性較好。

綜上所述，泮托拉唑、奧曲肽、血凝酶三聯(lián)藥物治療老年急性UGIB療效較好，能提高患者止血成功率，對(duì)凝血纖溶功能、血BUN有調(diào)節(jié)作用，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用。