黃躍東， 陶 沛，陳維艷

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童呼吸科，四川 成都 611731)

兒童社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是指原本健康的兒童在醫(yī)院外(社區(qū))患病的感染性肺炎，包括感染有明確潛伏期的病原體，入院后在潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。CAP是兒童時(shí)期較為常見(jiàn)的感染性疾病之一，特別是對(duì)于嬰幼兒，是導(dǎo)致住院的常見(jiàn)因素，也是我國(guó)5歲以下患兒死亡的主要原因之一[1]。呼吸道病毒、細(xì)菌及非典型微生物是其主要感染病原。其中細(xì)菌感染是導(dǎo)致全球CAP的主要因素，也是導(dǎo)致患兒死亡的主要病原種類[2]。自抗菌藥物在臨床醫(yī)療中廣泛應(yīng)用以來(lái)，社區(qū)獲得性肺炎的治愈率及病死率均有顯著的改善，但同時(shí)也使得耐藥菌逐漸增多，且多重耐藥菌(MDRO)的檢出率也逐年提高，因此，如何合理應(yīng)對(duì)MDRO便成為諸多學(xué)者思考的問(wèn)題。

多重耐藥的標(biāo)準(zhǔn)定義由MAGIORAKOS等[3]在2012年正式提出。MDRO是指臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)出耐藥的細(xì)菌[4]。MDRO菌株具有較強(qiáng)的抵抗能力，且存活的時(shí)間也較長(zhǎng)，在人體、自然界分布較為廣泛，既能夠無(wú)癥狀長(zhǎng)期定植，又能夠?qū)е聡?yán)重感染。在臨床醫(yī)療中，CAP初始治療絕大多數(shù)是經(jīng)驗(yàn)性的，故CAPMDRO感染患兒的初始常規(guī)治療方案治療失敗率明顯高于一般 CAP 患兒。因此，在獲取MDRO的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果后，如何區(qū)分兒童CAP中MDRO的定植與感染，找到危險(xiǎn)因素，制定并采取有效的治療方案便顯得尤為重要。

目前，針對(duì)兒童CAP病原菌耐藥情況及危險(xiǎn)因素臨床特點(diǎn)分析的資料及經(jīng)驗(yàn)較成人相對(duì)更少。除了需要根據(jù)患兒的臨床特點(diǎn)及檢測(cè)結(jié)果合理使用抗菌藥物，以減少耐藥菌的產(chǎn)生、減少對(duì)患兒臟器功能帶來(lái)?yè)p害、縮短患兒住院時(shí)間、減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，還需要根據(jù)患兒的臨床特點(diǎn)及檢測(cè)結(jié)果做敏感抗菌藥物的調(diào)整，以防感染擴(kuò)散，發(fā)生嚴(yán)重后果。本研究主要分析兒童CAP MDRO感染的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素，并為臨床早期經(jīng)驗(yàn)性用藥及預(yù)防多重耐藥發(fā)生提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年1月至 2020年12月于本院呼吸科住院的確診為CAP患兒監(jiān)測(cè)有MDRO感染者的資料， CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(第8版)中的相關(guān)診斷依據(jù)[5]:(1)入院患兒均有發(fā)熱現(xiàn)象；(2)所有患兒均有咳嗽、喘息、咳痰、呼吸道癥狀加重及伴或不伴胸痛表現(xiàn)；(3)白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109L-1、<4×109L-1，伴或不伴核左移；(4)肺部實(shí)變體征、哮鳴音、濕羅音；(5)胸部X射線提示肺部斑片狀浸潤(rùn)陰影、實(shí)性或片狀陰影，或有肺間質(zhì)炎性改變，同時(shí)伴或不伴有胸腔積液。(1)～(4)中任一項(xiàng)合并(5)時(shí)，可確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)且痰培養(yǎng)提示MDRO的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除新生兒；(2)排除既往結(jié)核病史患兒、高度懷疑結(jié)核感染患兒、輔助檢查有結(jié)核感染征象的患兒；(3)排除院內(nèi)感染者；(4)排除非感染性肺炎患兒，如吸入性肺炎、支氣管異物、肺栓塞、過(guò)敏性肺部疾病等所致的肺炎。最終納入病例共193 例， 其中男110 例(56.99%)，女83 例(43.01%)；年齡1個(gè)月至5歲，其中1～<3個(gè)月124例，3～<6個(gè)月43例，6個(gè)月至1歲16例，>1歲10例。

1.2標(biāo)本采集、菌株鑒定與藥敏試驗(yàn) 在患兒入院的24 h內(nèi)，應(yīng)采用0.9%NaCl進(jìn)行口腔清洗。年幼兒應(yīng)采取負(fù)壓無(wú)菌吸痰管，通過(guò)經(jīng)鼻深插氣道來(lái)吸取痰液標(biāo)本；而針對(duì)年長(zhǎng)兒，則應(yīng)指導(dǎo)其進(jìn)行深部咳痰，并取其第二口痰液作為標(biāo)本。將所取痰液標(biāo)本放置于無(wú)菌收集器中，進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。由專業(yè)技術(shù)人員取低倍顯微鏡下可見(jiàn)中性粒細(xì)胞大于或等于25個(gè)、鱗狀上皮細(xì)胞小于10%的合格痰標(biāo)本。

細(xì)菌培養(yǎng)主要培養(yǎng)基包括：血平板培養(yǎng)基、沙保培養(yǎng)基及巧克力培養(yǎng)基等，于35 ℃、5% CO2條件孵育24 h，并采取法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK32 全自動(dòng)微生物分析儀進(jìn)行鑒定，按說(shuō)明書及《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[6]進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定。采用MIC法行藥敏試驗(yàn)，按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì) 2014 年制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作和結(jié)果判定[7]。質(zhì)控菌株:大腸埃希菌 ATCC25922，肺炎鏈球菌ATCC49619，肺炎克雷伯菌 ATCC700603，金黃色葡萄球菌 ATCC25923，銅綠假單胞菌ATCC27853。

2 結(jié) 果

2.1細(xì)菌培養(yǎng) 共分離培養(yǎng)出MDRO195例，2例患兒培養(yǎng)出2種菌株，革蘭陽(yáng)性菌67株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌63株(94.03%)、肺炎鏈球菌4株(5.97%)；革蘭陰性菌128 株，其中大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[ESBLs(+)]51株(39.84%)、肺炎克雷伯菌73株(57.03%)、銅綠假單胞菌2 株(1.56%)、鮑曼不動(dòng)桿菌1 株(0.78%)、陰溝腸桿菌1株(0.78%)。

2.2MDRO菌株種類、構(gòu)成比 感染的MDRO以革蘭陰性菌為主，其中肺炎克雷伯、大腸埃希菌最為多見(jiàn)，分別占57.03%、39.84%。革蘭陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌為主，分別占94.03%、5.97%。見(jiàn)表1。

表1 MDRO菌株種類、構(gòu)成比

2.3耐藥性體外藥敏試驗(yàn) 試驗(yàn)顯示主要分離菌均呈多重耐藥特性，革蘭陰性菌敏感藥物多為亞胺培南、美羅培南等限制級(jí)抗菌藥物及阿米卡星、左氧氟沙星等不良反應(yīng)大的抗菌藥物，對(duì)氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢噻肟等常用抗菌藥物耐藥。革蘭陽(yáng)性菌敏感藥物多為萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素和氧氟沙星等不良反應(yīng)較大且單價(jià)較高的抗菌藥物，對(duì)青霉素、紅霉素和氨芐西林等常用抗菌藥物耐藥。見(jiàn)表2、3。

表2 革蘭陰性菌對(duì)常用藥物耐藥情況[n(%)]

2.4MDRO年齡分布及臨床特點(diǎn)比較 CAP MDRO感染以3月以內(nèi)嬰兒最為多見(jiàn)，有124例(64.25%)，部分患兒合并有早產(chǎn)或者先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良等基礎(chǔ)疾病，超過(guò)一半的患兒合并有心肝功能損害(110/193，56.99%)。各年齡組早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒期住院病史占比、先天性心臟病發(fā)生率、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率、合并心肝功能損害占比、顱內(nèi)感染發(fā)生率及平均住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不同年齡組MDRO分布及臨床特點(diǎn)比較

2.5根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗菌藥物治療前后的患兒相關(guān)指標(biāo)比較 根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗菌藥物治療的患兒以3個(gè)月之內(nèi)為主，共57例(64.77%)，其次為3～<6個(gè)月18例(20.45%)，6～<12個(gè)月9例(10.23%)，>1歲4例(4.55%)；調(diào)整用藥后，四組患兒白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平較調(diào)整用藥前均有降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

續(xù)表2 革蘭陰性菌對(duì)常用藥物耐藥情況[n(%)]

表3 革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用藥物耐藥情況[n(%)]

表5 根據(jù)藥敏調(diào)整抗菌藥物治療前后患兒相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

抗菌藥物已成為目前臨床治療細(xì)菌感染性疾病不可或缺的藥物。但近年來(lái)，由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，也使得MDRO感染多發(fā)，已成為全球醫(yī)療行業(yè)高度關(guān)注的問(wèn)題之一，同時(shí)也給臨床工作帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。本研究獲取的痰液標(biāo)本共分離出MDRO株195株(2例患兒培養(yǎng)出2種菌株)，其中革蘭陰性菌128株(65.64%)，革蘭陽(yáng)性菌67株(34.36%)，以革蘭陰性菌感染為主。本研究結(jié)果與國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的報(bào)告相同，革蘭陰性菌百分比高于革蘭陽(yáng)性菌百分比，病原菌的構(gòu)成比基本相似[5]。本研究患兒中早產(chǎn)31例，支氣管肺發(fā)育不良21 例；新生兒期住院史 37例；先天性心臟病37例；顱內(nèi)感染1 例；心和(或)肝功能損害110 例，明確地反映了抵抗力差、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜的小年齡嬰幼兒更容易感染MDRO，且更容易合并臟器功能損害。提示在選用抗菌藥物針對(duì)性治療時(shí)一定要兼顧保護(hù)患兒臟器功能，避免加重臟器功能損害。本研究中有多例患兒有新生兒科住院病史，考慮是否與機(jī)械通氣、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)、深靜脈置管、閉式引流、導(dǎo)尿等有創(chuàng)操作在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的廣泛應(yīng)用有關(guān)[8]，表明MDRO防治措施應(yīng)注重從NICU開(kāi)始，除了醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)手衛(wèi)生依從性外，還必須實(shí)施嚴(yán)格的無(wú)菌操作和消毒隔離措施，加強(qiáng)環(huán)境衛(wèi)生管理等[9]。

正常來(lái)講，在健康人群口咽部寄居的是革蘭陽(yáng)性球菌，革蘭陰性桿菌的發(fā)現(xiàn)率較低。在人體口腔、鼻腔中分布的正常菌群能夠拮抗致病菌、調(diào)節(jié)致病菌的定植與侵襲，是機(jī)體防止外來(lái)侵入的一種生理屏障；當(dāng)各種因素導(dǎo)致定植的菌群發(fā)生變化時(shí)(數(shù)量、種類、結(jié)構(gòu))，出現(xiàn)偏離正常生理組織生態(tài)學(xué)的現(xiàn)象時(shí)，則易轉(zhuǎn)化成感染菌，從而致病。在本文研究中，105例分離出MDRO株的患兒，其血常規(guī)、PCT及CRP均無(wú)明顯異常，而且也沒(méi)有根據(jù)藥敏試驗(yàn)采取抗菌藥物治療，結(jié)合臨床表現(xiàn)等綜合考慮而界定為定植菌株；而其余的88例分離出MDRO株的患兒，根據(jù)藥敏試驗(yàn)采取抗菌藥物進(jìn)行治療后，痊愈出院，結(jié)合臨床表現(xiàn)等綜合考慮感染菌株，定植菌株和感染菌株占比分別為54.41%、45.59%，定植菌株多于感染菌株。說(shuō)明在調(diào)整抗菌藥物治療MDRO之前一定要結(jié)合患兒的相關(guān)臨床資料，綜合評(píng)估，分析其屬于定植株還是感染株，指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物。

抗菌藥物選擇性壓力是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因[10]，故合理、謹(jǐn)慎地選擇和使用抗菌藥物不但可以減輕抗菌藥物選擇性壓力，還能延緩和減少M(fèi)DRO的產(chǎn)生。近年來(lái)，多重耐藥及廣泛耐藥病原菌的日益嚴(yán)重趨勢(shì)，不僅對(duì)臨床抗感染藥物的選擇空間進(jìn)行了壓縮，同時(shí)也導(dǎo)致了臨床治療難度的加大，甚至還增加了MDRO流行、傳播，甚至發(fā)生新耐藥變異的可能[6]。由于臨床廣泛應(yīng)用抗菌藥物，尤其是無(wú)指征用藥、過(guò)度治療、頻繁換藥等，增加了耐藥菌感染流行及細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的可能，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥率逐漸升高，耐藥程度愈發(fā)嚴(yán)重，最終形成惡性循環(huán)。由于耐藥菌產(chǎn)生的低齡化，在臨床上給用藥選擇增加了極大的風(fēng)險(xiǎn)及局限性。本研究中經(jīng)藥敏試驗(yàn)監(jiān)測(cè)提示，3個(gè)月之內(nèi)的嬰兒MDRO感染最為多見(jiàn)，感染菌中革蘭陽(yáng)性菌敏感藥物為萬(wàn)古霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星等容易對(duì)臟器功能產(chǎn)生損害的藥物，對(duì)青霉素、紅霉素和氨芐西林等常用藥物耐藥；革蘭陰性菌敏感藥物為喹諾酮類、氨基糖甙類等不良反應(yīng)大和美羅培南、亞胺培南等特殊級(jí)抗菌藥物，對(duì)氨芐西林、頭孢呋辛、頭孢唑林等常用藥物耐藥。MDRO的敏感藥物多是不良反應(yīng)較大且限制兒童使用的抗菌藥物，故在嬰兒耐藥菌感染治療中，抗菌藥物的選擇須經(jīng)合理綜合評(píng)估，避免過(guò)度用藥給患兒帶來(lái)的危害。故應(yīng)在結(jié)合患兒臨床資料后綜合考慮為定植菌株時(shí)避免濫用抗菌藥物。

綜上所述，在社區(qū)獲得性肺炎MDRO感染患兒中，尤其是低齡患兒，選擇治療用藥方案時(shí)，須高度謹(jǐn)慎，避免濫用抗菌藥物。同時(shí)也要做好MDRO醫(yī)院感染防控，采取有效干預(yù)管理措施,降低MDRO醫(yī)院感染機(jī)會(huì)[11]。

同時(shí)，本研究存在局限性：研究采用回顧性分析，未能對(duì)納入病例進(jìn)行后續(xù)隨訪以了解完整預(yù)后情況并做出分析；研究獲取的痰液標(biāo)本是經(jīng)鼻深插氣道吸取或指導(dǎo)深部咳痰咳出的痰液標(biāo)本，不能完全代表肺炎致病菌。采用受上氣道雜菌影響較小的肺泡灌洗液或可規(guī)避此問(wèn)題，但因支氣管鏡檢查為有創(chuàng)檢查且費(fèi)用較高，故獲取難度較大，不適宜普遍開(kāi)展，本研究未采用。