江征，賀鵬飛，張潔，李長貴，徐苗

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

科學有效權(quán)威的國家監(jiān)管在保證疫苗安全性、有效性和質(zhì)量方面發(fā)揮不可或缺的作用。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）自1997 年開始，定期對各國疫苗監(jiān)管機構(gòu)（National Regulatory Authorities，NRA）的監(jiān)管表現(xiàn)，依照特定的國際標準進行客觀評估，識別優(yōu)勢和需要改進之處，促進制定機構(gòu)改進計劃（Institutional Development Plan，IDP），幫助完善并加強監(jiān)管職能，保證國家實施疫苗監(jiān)管監(jiān)督的質(zhì)量。通過WHO 的NRA 評估，表明國家疫苗監(jiān)管能力符合WHO 基本要求，證實本國疫苗在生產(chǎn)以及安全性和有效性方面符合國際標準，疫苗生產(chǎn)商有資格申請?zhí)囟óa(chǎn)品的國際預認證，被聯(lián)合國機構(gòu)采購。疫苗批簽發(fā)（lot release，LR）是NRA對獲得上市許可的每批疫苗產(chǎn)品在上市銷售前或者進口時進行資料審核、樣品檢驗等監(jiān)控，獲批疫苗安全性、有效性和質(zhì)量的國際通行做法，是WHO規(guī)定的疫苗國家監(jiān)管職能之一，與其他監(jiān)管環(huán)節(jié)緊密配合，形成對疫苗全生命周期的監(jiān)管閉環(huán)，共同確保疫苗質(zhì)量。WHO 對包括批簽發(fā)在內(nèi)的所有國家疫苗監(jiān)管職能分板塊開展評估工作［1-4］。

中國從2001 年12 月31 日開始對5 種計劃免疫疫苗實施批簽發(fā)，2006 年1 月1 日將所有已批準上市的疫苗類制品納入生物制品批簽發(fā)管理［5］。在WHO 幫助下，中國逐步建立和完善了疫苗的批簽發(fā)管理制度，NRA 評估工作取得了重要進展，分別繼2002、2003 和2005 年經(jīng)過WHO 預評估后，于2011年首次正式通過了WHO-NRA 評估，包括批簽發(fā)在內(nèi)的所有監(jiān)管職能獲得國際認可。2014 年通過WHONRA 第二輪評估后，中國計劃于2022 年接受WHONRA 第三輪正式評估［6］。在這樣的背景下，中國自主生產(chǎn)的被納入國際采購清單的疫苗品種實現(xiàn)了零突破。自2013 年成都生物制品研究所有限責任公司生產(chǎn)的乙腦疫苗首次獲批WHO 預認證以來，超過5 個疫苗品種已經(jīng)或者正在接受WHO 的預認證授權(quán)［7］。

全球基準評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT）是WHO 此次新評估使用的全新評估手段，其整合了WHO 內(nèi)外部使用的不同領域的現(xiàn)有工具，統(tǒng)一為第一個評價監(jiān)管體系的全球基準工具。GBT工具針對各職能板塊分別設置一系列指標和亞指標進行評估，并引入了成熟度級別（maturity level，ML）的概念，包括4 個級別，每一亞指標設定不同的ML，根據(jù)各職能板塊各亞指標的實施情況匯總得出NRA 整體ML，ML 越高代表監(jiān)管制度越成熟。按照WHO 規(guī)定，申請疫苗國際預認證的NRA 需至少達到ML 3 級水平，其中ML 3 級代表穩(wěn)定、功能完善且完整的監(jiān)管體系，ML 4 級代表具備先進水平并持續(xù)提高的監(jiān)管體系［8-9］。中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）在此次評估中依照職能承擔了批簽發(fā)板塊的準備工作，本文對GBT 工具批簽發(fā)板塊各項評估指標進行逐項解讀，對照既定指標簡要說明中國目前疫苗批簽發(fā)的監(jiān)管考慮，旨在幫助相關人員進一步了解WHO 關于疫苗批簽發(fā)的監(jiān)管要求，為推動中國疫苗檢驗檢測和批簽發(fā)管理達到國際先進水平提供參考。

1 LR 板塊評估指標整體概況

WHO GBT 工具中疫苗LR 板塊共設定6 項主指標，17 項亞指標，其中ML 1 級亞指標1 項、2 級亞指標3 項、3 級亞指標11 項、4 級亞指標2 項，指標類別覆蓋了法律法規(guī)、組織管理、人力資源、監(jiān)管流程、透明度問責制和溝通、監(jiān)管輸出等方面［10］，見表1。

表1 WHO 疫苗NRA 評估批簽發(fā)板塊評估指標匯總

2 各項指標解讀及中國相應的監(jiān)管考慮

2.1NRA 定義獨立批簽發(fā)監(jiān)管框架的法律、法規(guī)和監(jiān)管規(guī)定（LR01）

批簽發(fā)是為特定生物制品專門設立的一項監(jiān)管職能，目標是通過監(jiān)管簽發(fā)系統(tǒng)確保上市疫苗等生物制品的質(zhì)量、安全性和有效性。NRA 應具有疫苗獨立批簽發(fā)的法律授權(quán)，并根據(jù)WHO 和主要國際指南制定并實施必要的政策、指南和程序［11］。該指標的目的是確保NRA 獨立批簽發(fā)活動得到立法和規(guī)定支持。

2.1.1要求所有疫苗強制實施批簽發(fā)的法律條款和規(guī)定（LR01.01） 該亞指標ML 為1 級。目的是考核是否存在授權(quán)NRA 實施并強制實施疫苗批簽發(fā)的法律條款和規(guī)定；法律條款等應適用于在該國銷售的所有疫苗，規(guī)定了常規(guī)情況下從申請到簽發(fā)的所有必要程序，并應明確定義允許使用特定批簽發(fā)要求的非常規(guī)批簽發(fā)情形和程序。

中國擁有完整的實施和強制執(zhí)行疫苗批簽發(fā)的法律、法規(guī)和監(jiān)管規(guī)定，包括《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）［12］《中華人民共和國疫苗管理法》（簡稱《疫苗管理法》）［13］《批簽發(fā)管理辦法》（簡稱《批簽發(fā)管理辦法》）［14］等，適用于在中國境內(nèi)上市的所有疫苗，包括擴大免疫計劃和非擴大免疫計劃疫苗以及國產(chǎn)和進口疫苗。法律法規(guī)中明確了常規(guī)情況下批簽發(fā)鏈條中的所有程序，并對特殊情形下施行免于批簽發(fā)、批簽發(fā)快速通道機制進行了規(guī)定。

2.1.2直接認可其他NRA 批簽發(fā)決定的政策和標準（LR01.02） 該亞指標ML 為2 級。目的是考核在另一合格NRA 已簽發(fā)的情況下，本國NRA 是否直接選擇認可現(xiàn)有的簽發(fā)證書而放行產(chǎn)品，不再審核檢驗。直接認可的情形發(fā)生在進口NRA 無法獨立進行批簽發(fā)，或簽訂相互認可協(xié)議的NRA 或NCL 間。直接認可的優(yōu)勢包括實現(xiàn)加強國際監(jiān)管合作，保持高標準的產(chǎn)品安全和質(zhì)量；減輕NRA、NCL 和生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管負擔；改善商品的自由流通以及提高全球藥品的可及行［11］。

當前中國現(xiàn)有能力足以支撐中國已獲批上市所有疫苗的批簽發(fā)需求，不需依賴其他國家的簽發(fā)決定。進口疫苗類制品在申請批簽發(fā)時需按照規(guī)定提交原產(chǎn)地證明和藥品管理當局出具的簽發(fā)證明等文件，中國在實際執(zhí)行批簽發(fā)時已參考和應用了國外NRA 簽發(fā)信息?；诖?，該項亞指標評估經(jīng)WHO認定為不適用于中國目前批簽發(fā)監(jiān)管體系，不用于對中國NRA 的評估。

2.2有效組織和妥善管理（LR02）

企業(yè)應對疫苗生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性負責。NRA 負責制定一系列程序確保企業(yè)職責得到履行。該指標的目的是確保在組織和管理層面建立適當機構(gòu)，以促進NRA 內(nèi)部各職能間及多個NCL 間的關系和信息的有效交流。

2.2.1存在對獨立批簽發(fā)負有明確責任的組織機構(gòu)（LR02.01） 該亞指標ML 為2 級。目的是考核批簽發(fā)職能所涉及的所有監(jiān)管實體的角色和職能均已記錄并實現(xiàn)。評估員要求審查的證據(jù)包括：規(guī)定對獨立批簽發(fā)活動負有明確責任的組織機構(gòu)的書面文件；制定負責簽發(fā)證書的崗位持有人的書面證據(jù)；負責獨立批簽發(fā)的單位、部門組織架構(gòu)圖［11，15］。

中國現(xiàn)行《批簽發(fā)管理辦法》對參與獨立批簽發(fā)活動的各監(jiān)管實體的職責進行了規(guī)定，這些實體包括國家藥品監(jiān)督管理局、省級藥品監(jiān)督管理部門、批簽發(fā)機構(gòu)、食品藥品審核查驗中心。其中國家指定的批簽發(fā)機構(gòu)負責疫苗批簽發(fā)具體業(yè)務工作。2020年中國藥品管理部門開始積極推動國家疫苗批簽發(fā)機構(gòu)體系建設工作，通過不斷鞏固提升省級藥品檢驗機構(gòu)的批簽發(fā)能力，逐步將符合條件的藥品檢驗機構(gòu)納入國家疫苗批簽發(fā)實驗室，建立起與中國疫苗產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管需求相適應的，中檢院牽頭、相關藥品檢驗機構(gòu)共同參與的國家疫苗批簽發(fā)機構(gòu)體系，確保中國疫苗批簽發(fā)工作有效高效實施［16］。

2.2.2實施文件化程序以確保參與獨立批簽發(fā)的所有監(jiān)管實體之間的協(xié)調(diào)和溝通（LR02.02） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保實施文件化程序和機制，以促進與獨立批簽發(fā)相關的所有監(jiān)管實體內(nèi)部、之間建立適當?shù)穆?lián)動關系，保證批簽發(fā)活動信息的有效和高效交換。評估員要求審查已建立溝通渠道的文件和相關溝通記錄。

隨著越來越多的藥檢機構(gòu)納入國家批簽發(fā)機構(gòu)體系，為保證疫苗獨立批簽發(fā)活動的質(zhì)量，中國NCL與不同監(jiān)管部門之間依照相應程序，在疫苗上市許可、現(xiàn)場檢查、不予批簽發(fā)結(jié)果的溝通、不良反應監(jiān)測等方面，保持良好的信息溝通和協(xié)調(diào)聯(lián)動。

2.3執(zhí)行批簽發(fā)的人力資源（LR03）

設定該指標的目的是確保NRA 擁有足夠數(shù)量的能夠全面履行批簽發(fā)職能的工作人員隊伍，接受過良好培訓，經(jīng)驗豐富和技能熟練，從而確保批簽發(fā)活動按照國家最佳規(guī)范進行［17-18］。由于人員管理制度和表現(xiàn)方式靈活多樣，因此各單位不必拘泥于形式，應參照并完善自身的人事組織管理制度，以達到執(zhí)行批簽發(fā)活動所需的必要人力資源的最終目的。

2.3.1分配足夠的合格人員執(zhí)行批簽發(fā)活動（LR03.01） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保NRA 具有足夠的工作人員執(zhí)行整個批簽發(fā)鏈上的所有活動，且在必要的學歷、技能、經(jīng)驗和培訓方面能夠勝任工作崗位。無論形式如何，評估最終目標為核實NCL是否制定相應程序文件和標準操作程序（standard operating procedure，SOP），指導其根據(jù)批簽發(fā)各崗位所需員工科學素養(yǎng)、專業(yè)技術(shù)能力和業(yè)務管理能力等，進行實際招聘和一系列培訓，考評合格后授權(quán)相應上崗資質(zhì)。

2.3.2執(zhí)行批簽發(fā)活動的工作人員應建立職務說明，明確和更新當前的職務、角色和職責（LR03.02）該亞指標ML 為3 級。目的是確保批簽發(fā)工作人員的職務和責任清晰明確，與當前崗位保持一致，并得到充分記錄。評估員要求核實NCL 是否制定有適當程序，用于管理參與批簽發(fā)活動人員的職務說明，至少包括為所有工作人員建立和實施涉及當前崗位的職務、責任和必要能力的職務說明書；指導管理人員如何記錄、修訂和更新信息；將職務說明信息保存在何處以便訪問等。

2.3.3每年至少為批簽發(fā)工作人員制定、實施和更新一次培訓計劃（LR03.03） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保制定覆蓋每位批簽發(fā)工作人員的培訓計劃，實施并更新該計劃，由此確保負責批簽發(fā)活動的工作人員的能力得到保持和提高。評估員要求核實是否制定程序文件或SOP，用于指導制定、審批、實施和更新培訓計劃，規(guī)定培訓預算審批分配及培訓效果評估和總結(jié)的工作機制。指標強調(diào)培訓的對象應覆蓋每位員工，包括對新入職人員的上崗培訓和對在崗工作人員的持續(xù)在職培訓等。培訓計劃必須定期更新，理想的情況是每年1 次，但不得低于每2年1 次。某些情況下可能有培訓計劃外的涉及監(jiān)管職能的培訓活動，也應當按照程序規(guī)定做好培訓記錄和效果評估。

2.3.4NRA 生成并維護工作人員的培訓記錄，并驗證培訓的有效性（LR03.04） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保由NRA 或NCL 組織的培訓得到充分記錄，被有效維護和歸檔保存。工作人員的培訓記錄視為檔案組成部分，是衡量和跟蹤工作人員能力和發(fā)展的重要工具。評估員要求核實是否制定有程序文件或SOP，指導如何生成、維護、定期更新工作人員培訓記錄。檢查是否存在用于驗證學員學習質(zhì)量、評價培訓效果的機制，作為改進培訓工作、提高培訓質(zhì)量的重要依據(jù)。員工培訓記錄和培訓效果評價記錄等文檔提倡電子信息化管理，以便存檔和訪問。

2.4執(zhí)行批簽發(fā)的程序（LR04）

國際公認的批簽發(fā)方式包括批生產(chǎn)檢定記錄摘要審核、實驗室檢測、認可負責NRA 頒布的批簽發(fā)證書。這些方法并非相互排斥，同一個國家的不同疫苗產(chǎn)品可使用不同的方法。NRA ／ NCL 負責綜合考慮疫苗的性質(zhì)、生產(chǎn)歷史和證明產(chǎn)品質(zhì)量的證據(jù)資料，確定每個疫苗品種的適當批簽發(fā)策略［11，19-20］。該指標的目的是確保已記錄并實施獨立批簽發(fā)程序。

2.4.1獨立批簽發(fā)應至少基于對批記錄摘要的審核（LR04.01） 該亞指標ML 為2 級。目的是考核執(zhí)行批簽發(fā)流程。國際要求NCL 應至少基于對每批產(chǎn)品的生產(chǎn)檢定記錄摘要審核來簽發(fā)放行證書。因此，評估員重點審查批記錄摘要、審查相關的程序和SOP 文件，應涵蓋全面審核所有步驟和標準，包括必要時要求生產(chǎn)商更正的請求及對更正結(jié)果的審核。NCL 應制定并出具批生產(chǎn)記錄摘要審查決策表，并給出正式書面結(jié)論。

中國《疫苗管理法》和《批簽發(fā)管理辦法》規(guī)定，每批疫苗批簽發(fā)采用資料審核和抽樣檢驗相結(jié)合的方式。不同品種的檢驗策略由中檢院負責組織論證，中檢院內(nèi)部程序制定和動態(tài)調(diào)整國產(chǎn)疫苗的檢驗項目和檢驗頻次。批記錄摘要審核是中國對每批疫苗批簽發(fā)強制執(zhí)行的操作?，F(xiàn)行《批簽發(fā)管理辦法》對疫苗批生記錄摘要的定義、建立、審核、分發(fā)和修訂做出明確規(guī)定，中檢院對每個疫苗產(chǎn)品參照內(nèi)部程序文件制定“批簽發(fā)摘要審查表”，對每批產(chǎn)品制檢記錄摘要的各項內(nèi)容進行逐項審核并給出審查結(jié)論。此外，批簽發(fā)活動還遵循《生物制品批簽發(fā)程序》等一系列質(zhì)量管理體系程序文件和SOP，規(guī)定了批簽發(fā)登記、受理、資料審核、樣品檢驗、現(xiàn)場核實、報告審核簽發(fā)、證書制發(fā)、信息管理等全過程各環(huán)節(jié)，指導批簽發(fā)有效執(zhí)行。

2.4.2NCL 批簽發(fā)工作人員可以訪問上市許可相關文件和更新情況（LR04.02） 該亞指標ML 為3 級。目的是應建立一種適當?shù)臋C制，使得NRA ／ NCL 的測試人員能夠掌握最新版本的MA 標準，用于判斷批簽發(fā)實驗室檢測結(jié)果。批簽發(fā)僅針對獲批上市的疫苗等生物制品進行，MA 標準是執(zhí)行批簽發(fā)的依據(jù)，作為批簽發(fā)人員應及時掌握最新版本。另外在注冊標準決策過程中，負責批簽發(fā)工作人員應參與測試方法、有效標準和產(chǎn)品規(guī)范的審評。評估員要求審查參與批簽發(fā)工作人員可有效訪問MA 相關文件和更新的程序或SOP 以及相應記錄。

中國現(xiàn)行《批簽發(fā)管理辦法》明確規(guī)定批簽發(fā)審核、檢驗應依據(jù)國家藥品標準和藥品注冊標準。國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)或更新藥品MA 文件給企業(yè)的同時抄送包括中檢院在內(nèi)的相關部門和機構(gòu)，以保證批簽發(fā)人員及時掌握最新版本的批簽發(fā)依據(jù)。中檢院制定有檢驗檢測標準管理相關程序和SOP文件，參照質(zhì)量管理體系文件對藥典、注冊標準等進行管理，批簽發(fā)檢驗人員可通過線上線下雙重渠道獲取最新標準。值得注意的是，當更多的藥檢機構(gòu)納入國家批簽發(fā)體系共同承擔批簽發(fā)工作時，也應當完善工作程序保證MA 標準文件及時傳達給相應的批簽發(fā)機構(gòu)。

2.4.3批間一致性分析（LR04.03） 該亞指標ML為3 級。目的是確保對來自生產(chǎn)商或NCL 的所有關鍵定量質(zhì)量控制數(shù)據(jù)，尤其是效力檢測，要進行趨勢分析。強調(diào)趨勢分析是疫苗執(zhí)行批簽發(fā)的必要部分?；谝呙绾推錂z測方法的生物學屬性，生產(chǎn)檢定結(jié)果不僅要滿足質(zhì)量標準的規(guī)定，而且不同批次產(chǎn)品的結(jié)果應在一定范圍內(nèi)波動，通過對足夠數(shù)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析找到波動上下限范圍，以有效監(jiān)測批生產(chǎn)一致性。通過趨勢分析及時發(fā)現(xiàn)任何結(jié)果的偏離，調(diào)查偏離原因，評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對生產(chǎn)和檢定環(huán)節(jié)起到良好的指示作用。評估員要求審查批簽發(fā)執(zhí)行趨勢分析的程序或SOP 和相關記錄，SOP應描述趨勢分析參數(shù)、方法、比較分析方式、判斷標準、出現(xiàn)偏離采取措施等。

中檢院在執(zhí)行批簽發(fā)過程中嚴格按照內(nèi)部相關程序文件，對疫苗活性成分和其他關鍵定量試驗數(shù)據(jù)進行數(shù)據(jù)監(jiān)測和趨勢分析，包括批記錄摘要審核過程中對企業(yè)自檢結(jié)果趨勢分析進行審核，以及對實驗室關鍵質(zhì)控項目檢驗結(jié)果，包括參考物質(zhì)和內(nèi)控品，進行趨勢分析。并對趨勢分析異常情況的處理程序進行規(guī)定。

2.5存在推進透明度和問責制的信息共享機制（LR05）

該指標的目的是確保以清晰透明的方式公布獨立批簽發(fā)必要信息，包括申請批簽發(fā)的程序、材料要求、檢驗流程、時限要求等。

2.5.1可公開獲取批簽發(fā)結(jié)果（LR05.01） 該亞指標的ML 為4 級。目的是確保批簽發(fā)決策的流程和結(jié)果文件化并且可以公開獲取。國際上各國家和地區(qū)公開批簽發(fā)結(jié)果的程度和方式無統(tǒng)一標準。評估員應證實NRA ／ NCL 是否擁有發(fā)布通過或未通過批簽發(fā)結(jié)果的必要機構(gòu)和流程，至少應該有一個公開獲取的網(wǎng)站來發(fā)布通過批簽發(fā)的產(chǎn)品批次列表，并確定公開信息的更新頻率［11，21］。

中國現(xiàn)行《疫苗管理法》和《批簽發(fā)管理辦法》規(guī)定，國務院藥品監(jiān)督管理部門建立統(tǒng)一的生物制品批簽發(fā)信息平臺，及時公布已通過批簽發(fā)的產(chǎn)品信息等，供公共查詢。中檢院負責批簽發(fā)信息平臺的日常運行和維護。已通過批簽發(fā)的產(chǎn)品，批簽發(fā)機構(gòu)應在7 d 內(nèi)公開產(chǎn)品名稱、批號、企業(yè)、有效期、批簽發(fā)證明編號等信息。中檢院相關部門參照院內(nèi)外網(wǎng)公示SOP，負責執(zhí)行生物制品批簽發(fā)產(chǎn)品情況公示工作。公眾可登錄中檢院官網(wǎng)，訪問“生物制品批簽發(fā)平臺”“生物制品批簽發(fā)產(chǎn)品情況查詢”等途徑，查詢獲取批簽發(fā)機構(gòu)每7 d 公布的通過批簽發(fā)疫苗產(chǎn)品信息。

2.5.2出現(xiàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量問題應與相關方進行跟蹤和溝通（LR05.02） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保在批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的任何差異、錯誤或不符合規(guī)定的結(jié)果在傳達給生產(chǎn)商之前得到充分記錄和驗證。如果確認了不合格的結(jié)果，應通知生產(chǎn)商，進行交流跟進，找出出現(xiàn)差異的原因。評估員要求核實MRA ／ NCL 是否制定了一個與包括生產(chǎn)商在內(nèi)的相關方溝通批簽發(fā)問題的程序和實施情況。溝通的方式可能包括通過備忘錄、信函等發(fā)出的正式通知、電子郵件或電話記錄。對批次做出簽發(fā)最終決定時應審查和記錄生產(chǎn)商的答復。必要時，NCL 向NRA、GMP 檢查和MA 監(jiān)管人員的反饋是非?？扇〉?，以便協(xié)調(diào)和優(yōu)化監(jiān)管措施。

中國批簽發(fā)機構(gòu)就批簽發(fā)過程中需要解釋的具體問題，按照《疫苗管理法》《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的有關規(guī)定和內(nèi)部程序文件，與批簽發(fā)申請人進行溝通核實。核實方式可通過傳真、電話溝通、郵件等形式，必要時可開展現(xiàn)場核實。需要批簽發(fā)申請人提供說明或補充資料的，應填寫發(fā)送“生物制品問題項目反饋單”，并明確回復時限。生產(chǎn)商做出反饋或開展調(diào)查，查找原因并評估質(zhì)量風險，采取必要行動，反饋結(jié)果作為批簽發(fā)機構(gòu)給出簽發(fā)決定的依據(jù)。期間所有的溝通反饋調(diào)查做好記錄，與相應批生產(chǎn)檢定記錄摘要和檢驗報告等資料一并存檔。在此過程中根據(jù)需要與不同監(jiān)管部門之間進行及時的溝通協(xié)調(diào)。如批簽發(fā)機構(gòu)對疫苗生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場核實時通知企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門予以協(xié)助；批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)疫苗存在重大質(zhì)量風險的，應及時向國家藥品管理部門、省級藥品管理部門報告啟動現(xiàn)場檢查，檢查結(jié)果通知批簽發(fā)機構(gòu)，相互配合做出相應批次產(chǎn)品的批簽發(fā)決定。

2.6落實監(jiān)控批簽發(fā)監(jiān)管績效和輸出的機制

該指標的目的是確保系統(tǒng)或落實機制，以便監(jiān)控獨立批簽發(fā)職能的監(jiān)管績效和輸出。

2.6.1批簽發(fā)記錄、報告和證書可獲取（LR06.01）該亞指標ML 為3 級。目的是確保所有與獨立批簽發(fā)相關的文件均可獲得，并且內(nèi)部工作人員隨時可快速取用。評估員要證實所有已批簽發(fā)的疫苗已由負責的NCL 至少在審核資料的基礎上簽發(fā)放行證書；每批簽發(fā)疫苗具有完整的評估記錄、報告和證書，且一直保存相關活動的文檔。

中國現(xiàn)行《批簽發(fā)管理辦法》規(guī)定，批簽發(fā)機構(gòu)根據(jù)資料審核、樣品檢驗或現(xiàn)場核實等結(jié)果做出批簽發(fā)結(jié)論。符合要求的，簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專用章，發(fā)給批簽發(fā)申請人。批簽發(fā)機構(gòu)依照內(nèi)部批簽發(fā)程序文件規(guī)定執(zhí)行完整的簽發(fā)流程，并匯總包括批記錄摘要審查表、檢驗報告和簽發(fā)證書在內(nèi)的所有相關文件。批簽發(fā)資料依據(jù)檔案管規(guī)定專門保存，如因工作需要借閱，按檔案借閱制定執(zhí)行。

2.6.2由實驗室錯誤導致差異所采取的糾正措施（LR06.02） 該亞指標ML 為3 級。目的是確認如NCL測試結(jié)果和生產(chǎn)商結(jié)果之間的顯著差異等是由于實驗室的錯誤，而不是產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，NCL 采取了糾正和預防措施，進行了必要的改進，并確認了這些措施的有效性。評估員要求審查實施修改、糾正和預防措施的程序、案例和有效性證據(jù)。

中國NCL 在執(zhí)行批簽發(fā)資料審核、檢驗檢測和評估過程中發(fā)現(xiàn)錯誤或偏差等，應按照內(nèi)部程序啟動對各相關因素的調(diào)查，分析查找原因并進行相應的整改，所有過程應記錄在案并作為批簽發(fā)記錄的一部分保存。日常管理中通過定期內(nèi)外部審評等活動及時發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理體系和實驗室技術(shù)管理方面的問題，有針對性地制定并實施糾正預防措施，避免再次發(fā)生，并對糾正預防措施的質(zhì)量進行跟蹤驗證。

2.6.3對不符合規(guī)定產(chǎn)品采取的監(jiān)管措施（LR06.03） 該亞指標ML 為3 級。目的是確保NRA ／ NCL實施相應的程序，采取相應的監(jiān)管行為，管理批簽發(fā)不符合規(guī)定的產(chǎn)品。評估員應證實NRA ／ NCL 通過合適的調(diào)查，一旦確認產(chǎn)品質(zhì)量不符合規(guī)定，應盡快通知生產(chǎn)商，及時交換信息，讓生產(chǎn)商進行調(diào)查找出原因并整改。NCL 向NRA、GMP 檢查和MA 工作人員的反饋機制是非常可取的，以便協(xié)調(diào)和優(yōu)化監(jiān)管措施。

依據(jù)現(xiàn)行《疫苗管理法》和《批簽發(fā)管理辦法》的有關規(guī)定，中國對不符合規(guī)定產(chǎn)品和生產(chǎn)商實施一系列的監(jiān)管措施：針對不予批簽發(fā)的產(chǎn)品，批簽發(fā)機構(gòu)向批簽發(fā)申請人出具不予簽發(fā)通知書，并抄送生產(chǎn)商所在地或進口口岸省級藥品監(jiān)管部門，由省級藥品監(jiān)管部門監(jiān)督批簽發(fā)申請人銷毀。涉及已上市流通批次的，批簽發(fā)機構(gòu)應當立即通報企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門，批簽發(fā)申請人應當立即采取停止銷售、使用、召回缺陷產(chǎn)品等措施，按規(guī)定在負責的藥品監(jiān)管部門監(jiān)督下予以銷毀。銷毀記錄同時報藥品監(jiān)管部門和批簽發(fā)機構(gòu)，藥品監(jiān)管部門可根據(jù)風險評估情況，采取責任約談、限期整改等措施。

2.6.4制定并實施了國家批簽發(fā)活動的績效指標（LR06.04） 該亞指標ML 為4 級。目的是確保存在要求NRA 在整個國家批簽發(fā)鏈上建立關鍵績效指標（key performance indicator，KPI）的體系、機制或程序。實際上，確保KPI 有助于衡量國家批簽發(fā)活動的有效性，以及有助于進行任何必要的調(diào)整或優(yōu)化。評估員要求核實國家批簽發(fā)職能下KPI 的存在、實施和工作人員宣貫了解情況。國家批簽發(fā)活動的KPI 包括但不限于：每年批簽發(fā)放行批次的數(shù)量、每年拒收批次的數(shù)量、就受理批次做出簽發(fā)決定的平均天數(shù)等。KPI 可是定性的、定量的或者兩者的結(jié)合。通常首選定量指標，評估員應核實確保定期測量指標，以監(jiān)測進展情況；分析測量指標，以識別趨勢或異常；應論證已識別的異常，必要時引入過程優(yōu)化［22-23］。

依據(jù)現(xiàn)行《批簽發(fā)管理辦法》的有關規(guī)定，批簽發(fā)機構(gòu)應對批簽發(fā)工作情況進行年度總結(jié)，由中檢院匯總分析后向國家藥品管理部門報告。每年在年報中對中國年度疫苗簽發(fā)品種和批數(shù)、拒簽批數(shù)、檢驗時限等指標進行測量呈現(xiàn)和多角度分析。作為最高成熟度級別的考核指標，未來在WHO 和國家藥品監(jiān)督管理局的指導下，圍繞批簽發(fā)活動的KPI將逐步建立和完善，充分發(fā)揮監(jiān)測和優(yōu)化中國疫苗批簽發(fā)質(zhì)量的作用。

3 結(jié) 語

COVID-19 全球大流行、《疫苗管理法》頒布實施、國家疫苗批簽發(fā)機構(gòu)體系建設等共同構(gòu)成了新一輪NRA 評估的獨特背景。盡管COVID-19 疫情給中國疫苗監(jiān)管評估工作帶來了一定的挑戰(zhàn)，但這種挑戰(zhàn)也提供了觀察和探索的機會，借助GBT 工具給出的NCL 國際成熟質(zhì)量規(guī)范，完善自身監(jiān)管能力，推動中國省級疫苗批簽發(fā)實驗室能力建設，如加強員工培訓效果監(jiān)測、關鍵績效指標的理論概念培訓、NCL 批簽發(fā)工作一致性等。因此，NCL 應高度認識疫苗批簽發(fā)機構(gòu)接受WHO-NRA 評估的重要意義，對接國際標準，按照高質(zhì)量發(fā)展要求，加快提升中國疫苗檢驗檢測和批簽發(fā)能力，推動建立與制藥強國發(fā)展目標相匹配的疫苗監(jiān)管體系，滿足人民群眾對疫苗質(zhì)量安全的需求。