王達(dá)儉，曹曉羽，馮 旋，盧志軍，王愛紅，蔣文娟，姚琴琴，周平浪

(1.景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000； 2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

全球范圍內(nèi)肺癌為新發(fā)病例及死亡病例最高的腫瘤之一[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌中的85%[2]。肺癌為親骨性腫瘤，骨轉(zhuǎn)移為常見的血行轉(zhuǎn)移部位，其引起的骨痛和骨相關(guān)事件嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。在原發(fā)病的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移采取多學(xué)科綜合治療模式是肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的專家共識(shí)[4]。89Sr是當(dāng)前公認(rèn)的治療骨轉(zhuǎn)移的一種有效方法[5]，國(guó)內(nèi)外采用89Sr聯(lián)合其他方法共同治療肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的研究相當(dāng)活躍，很多研究[6-10]結(jié)果提示89Sr聯(lián)合其他方法共同治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于單用89Sr的治療效果。近年來(lái)在肺癌治療中逐漸興起了分子靶向治療，它相較于傳統(tǒng)的治療方法具有特異性好、療效強(qiáng)的明顯優(yōu)勢(shì)[11]。但目前89Sr聯(lián)合靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究在國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道。為了探討89Sr聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移是否獲得比單藥治療更好的治療效果，景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院呼吸科做了臨床試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年7月至2021年6月在景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院和南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的60例晚期肺癌患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為氯化鍶(89Srcl2)組21例、靶向藥物組19例和89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組20例。89Srcl2組男17例，女4例；年齡38～69歲，平均(54.8±2.54)歲；胸椎轉(zhuǎn)移7例，肋骨轉(zhuǎn)移6例，腰椎轉(zhuǎn)移3例，骨盆轉(zhuǎn)移5例。靶向藥物組男14例，女5例；年齡40～67歲，平均(52.9±3.48)歲；胸椎轉(zhuǎn)移6例，肋骨轉(zhuǎn)移5例，腰椎轉(zhuǎn)移4例，骨盆轉(zhuǎn)移4例。89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組男17例，女3例；年齡36～70歲，平均(53.6±2.89)歲；胸椎轉(zhuǎn)移5例，肋骨轉(zhuǎn)移6例，腰椎轉(zhuǎn)移5例，骨盆轉(zhuǎn)移4例。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)原發(fā)病灶經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)為NSCLC；2)骨掃描或磁共振檢查提示存在骨轉(zhuǎn)移，且患者有輕度以上的骨痛,肝腎功能基本正常，WBC>3.0×109L-1、PLT>90×109L-1；3)接受治療前，停止Ca2+劑治療、化療或放療4周以上，Kamofshy行為評(píng)分(KPS評(píng)分)≥40分，預(yù)期壽命>6個(gè)月；4)治療前簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并嚴(yán)重的肝腎功能異常；2)嚴(yán)重的病理性骨折必須外科手術(shù)治療；3)合并血液系統(tǒng)疾??；4)嚴(yán)重心腦血管疾??；5)未完成治療方案或改變治療方案者；6)隨訪時(shí)不配合影響療效評(píng)定者；7)隨訪未完成者。

1.4 治療方法

89Srcl2組：對(duì)21例患者給予氯化鍶(89Sr)注射液(商品名：思通寧,生產(chǎn)廠家：上海原子科興藥業(yè)有限公司，批號(hào)：Sr190314、Sr200302、Sr210403)治療，按148～222 MBq(4～6 mCi)·人次-1確定給藥劑量，由肘靜脈一次性注射，每3個(gè)月1次，可多次重復(fù)治療，治療時(shí)間為3～6個(gè)月。

靶向藥物組：根據(jù)19例患者的基因檢測(cè)結(jié)果選擇相對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的靶向藥物治療。其中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子19缺失的6例和外顯子21(L858R)置換突變的1例患者使用甲磺酸奧希替尼片(商品名：泰瑞沙，生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥公司，批號(hào)：1811104、1812128)治療；表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)外顯子21(L858R)置換突變的10例患者使用吉非替尼片(商品名：易瑞沙，生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：1705181、1706001)；間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的2例患者使用克唑替尼膠囊(商品名：賽可瑞，輝瑞公司，批號(hào)：EN8228、EN8227、EN8226、EG6403)治療。治療時(shí)間為3～6個(gè)月。

89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組：對(duì)20例患者應(yīng)用靶向藥物的同時(shí)給予89Srcl2注射液治療；用藥方式同單藥組。治療時(shí)間為3～6個(gè)月。

1.5 觀察項(xiàng)目及評(píng)價(jià)

觀察治療期間(3～6個(gè)月內(nèi))患者癥狀、體征變化，復(fù)查全身骨顯像1次；每1～2周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血Ca2+。

1)生活質(zhì)量改善情況：采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療后KPS評(píng)分較治療前升高≥10分為提高，減少≥10分為降低，增減<10分為穩(wěn)定。

2)止痛效果：完全緩解(CR)，所有部位骨痛完全消失；部分緩解(PR)，25%以上部位骨痛消失或明顯減輕；無(wú)效(NR)，疼痛較治療前無(wú)變化或加重。有效=CR+PR。

3)骨轉(zhuǎn)移灶消退情況：骨轉(zhuǎn)移灶消退根據(jù)治療后骨顯像與治療前骨顯像圖比較分為3級(jí)。1級(jí)為顯效(CR)，病灶消失；2級(jí)為有效(PR)，病灶變淡或范圍縮小；3級(jí)為無(wú)效(NR)，病灶無(wú)變化或擴(kuò)大。

4)不良反應(yīng)：治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能和血Ca2+,治療后密切觀察有無(wú)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、疲乏低熱等藥物不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量改善情況

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組KPS評(píng)分提高率分別為47.6%(10/21)、47.4%(9/19)、80.0%(16/20)，89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于其他兩單藥治療組。見表1。

表1 3組患者治療后KPS評(píng)分變化比較

2.2 止痛效果

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組治療后骨痛緩解有效率分別為52.4%(15/21)、52.6%(10/19)、95.0%(19/20)，89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組止痛效果優(yōu)于其他兩單藥治療組。見表2。

表2 3組患者治療后骨痛緩解情況比較

2.3 骨轉(zhuǎn)移灶消退情況

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組治療后骨轉(zhuǎn)移灶消退有效率分別為28.57%(6/19)、26.32%(5/21)、60.0%(12/20)，89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組骨轉(zhuǎn)移灶消退療效優(yōu)于其他兩單藥治療組。見表3。

表3 3組患者治療后骨轉(zhuǎn)移灶消退療效比較

2.4 不良反應(yīng)

治療3～6個(gè)月內(nèi)所有患者肝腎功能未見明顯異常，9例患者(89Srcl2組2例、靶向藥物組3例、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組4例)出現(xiàn)短暫的白細(xì)胞下降；9例患者(89Srcl2組3例、靶向藥物組2例、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組4例)出現(xiàn)短暫的紅細(xì)胞下降；6例患者(89Srcl2組2例、靶向藥物組1例、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組3例)出現(xiàn)短暫的血小板下降；31例患者(89Srcl2組9例、靶向藥物組10例、89Srcl2聯(lián)合靶向藥物組12例)出現(xiàn)短暫的閃爍痛。經(jīng)過(guò)治療后所有患者不良反應(yīng)情況均恢復(fù)至正常，未出現(xiàn)其他反應(yīng)。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是晚期肺癌患者常見的并發(fā)癥，其特點(diǎn)是發(fā)展迅速，累及范圍廣，常為破骨與成骨混合性，可導(dǎo)致骨丟失和骨相關(guān)事件(如嚴(yán)重骨痛、高鈣血癥、脊髓受壓、骨放射和病理性骨折等)，增加癌癥患者的疼痛，限制患者的活動(dòng)和睡眠，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12]。89Sr是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療疼痛性骨轉(zhuǎn)移的放射性藥物[13]。2000年,表面因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIS)吉非替尼(gefitinib)首次被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療,并獲得很好的療效[14]。自此,非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療成為熱點(diǎn)[15],EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1重排、c-Met突變、KRAS基因突變、BRAF基因突變、轉(zhuǎn)染重排(RET)、NTRK基因等靶點(diǎn)相繼發(fā)現(xiàn),使通過(guò)靶向藥物多個(gè)途徑治療腫瘤成為可能。靶向治療主要指在細(xì)胞分子水平上通過(guò)定位藥物在靶點(diǎn)上進(jìn)行作用，可達(dá)到在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)防止對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷[16]。

本研究在89Sr與靶向藥物兩種方法單獨(dú)用于NSCLC骨轉(zhuǎn)移的治療均有一定療效的基礎(chǔ)上，采用89Sr聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移，以探討聯(lián)合用藥是否具有更好的療效。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組KPS評(píng)分提高率為80.0%,骨痛緩解有效率為95.0%,骨轉(zhuǎn)移病灶消退有效率為60.0%，比單藥治療獲得了更好的治療效果。這與陳莉玲等[17]的89Srcl2聯(lián)合其他治療方法對(duì)緩解骨痛及骨轉(zhuǎn)移病灶的療效更好的結(jié)論相符。說(shuō)明89Sr聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移骨痛時(shí)能更有效地緩解疼痛，消退腫瘤病灶，提高患者的生存質(zhì)量。這可能與89Sr聯(lián)合靶向藥物有協(xié)同作用，從而顯著增加療效有關(guān)。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況未明顯高于單藥組，說(shuō)明其具有安全性。

綜上所述，89Sr聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的效果明顯優(yōu)于單藥治療，同時(shí)聯(lián)合治療比單藥治療不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)。本研究的局限性在于醫(yī)院符合條件的患者有限，臨床病例樣本量相對(duì)較少，以后需要加強(qiáng)區(qū)域合作如加入其他回顧性或前瞻性研究擴(kuò)大樣本量，以針對(duì)89Sr聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移安全性和有效性進(jìn)行全面論證。