占豐富，張孝斌，黃茂宏，王淼，杜艷萍，曾惠清

肺腫瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)是一種以癌細胞侵犯肺小血管，與血管內(nèi)皮細胞相互作用，導(dǎo)致微小癌栓、血栓形成、血管結(jié)構(gòu)改變，引起的罕見、預(yù)后極差的并發(fā)癥[1]。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者以漸進性加重的氣促、干咳、缺氧及顯著肺動脈高壓為主要臨床特征，但肺動脈CTA結(jié)果常為陰性；且一般情況差不能耐受有創(chuàng)檢查，很多患者在需要吸氧后數(shù)天內(nèi)死亡[2-4]，臨床上對PTTM仍較陌生，導(dǎo)致患者被誤診或漏診。截至2022 年1月，國內(nèi)外報道PTTM 病例近300例，國外的病例多數(shù)通過尸檢明確；國內(nèi)總計有20例相關(guān)的個案報道，且多為臨床診斷病例。到目前為止國內(nèi)外尚無統(tǒng)一公認的診治標準或?qū)＜夜沧R，臨床醫(yī)生對PTTM的早期識別意識不夠。在這項研究中，筆者回顧了總共22例中國PTTM病例，以評估PTTM的臨床特征，探索早期識別手段，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例報道 例1.女，55歲，因“反復(fù)咳嗽、咯痰4個月，氣喘1個月，右下胸痛3 d”于2020年9月28日入院?；颊甙肽昵坝谕庠涸\斷胃低分化腺癌(部分印戒細胞癌)雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，并行根治性手術(shù)及術(shù)后化療。入院查體：T 36.7℃，P 86次/min，R 24次/min，BP 104/70 mmHg。神志清楚，消瘦體型，雙下肺呼吸音粗，未聞及啰音，心臟、腹部查體無特殊。

實驗室檢查：D-二聚體7.32 mg/L；腫瘤標志物：癌胚抗原15.65 μg/L，糖類抗原125 42.35×103U/L。血氣分析：動脈血氧分壓56.0 mmHg,二氧化碳分壓36.0 mmHg。肺部CT提示小葉間隔增厚和小結(jié)節(jié)狀陰影；ECT肺灌注顯像、肺動脈CTA未見明顯異常。9月30日心臟彩色超聲：輕度三尖瓣返流，中度肺動脈高壓(PAPs 51 mmHg)。10月5日床旁心臟彩色超聲：右心房及右心室擴大，左心室腔偏小，右室壁運動幅度減低。中度三尖瓣返流，重度肺動脈高壓(PAPs 77 mmHg)，右心室整體收縮功能減退。患者入院后給予抗感染、抗凝、吸氧、皮質(zhì)激素抗炎等處理后氣喘仍進行性加重；復(fù)查心臟彩色超聲提示肺動脈壓較前顯著升高、急性右心功能衰竭，給予強心、利尿、降肺動脈壓等治療后癥狀仍急進性加重。結(jié)合病史、癥狀及相關(guān)輔助檢查，臨床診斷為肺腫瘤血栓性微血管病?；颊哂?0月5日夜間出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，給予藥物復(fù)蘇、心肺復(fù)蘇后生命體征仍進行性下降，于10月6日凌晨死亡。家屬拒絕進行尸檢。

例2．男，53歲，因“氣喘2周，暈厥3次”于2020年10月7日入院。既往高血壓病史，未用藥。入院查體：T 36.6℃，P 101次/min，R 23次/min，BP 188/116 mmHg。神清，氣促外觀，雙肺呼吸音低，心律齊，A2

實驗室檢查:D-二聚體3.64 mg/L；腫瘤標志物：癌胚抗原81.44 μg/L，糖類抗原125 58.55×103U/L，糖類抗原199 478.40×103U/L，糖類抗原724 17.08×103U/L，細胞角蛋白19片段8.3 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶27.45 μg/L。血氣分析：動脈血氧分壓53.0 mmHg，二氧化碳分壓34.0 mmHg。腹部CT：胃竇部胃壁增厚，腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；肺動脈CTA：雙側(cè)肺動脈未見異常。床旁心臟彩色超聲：右心房及右心室擴大，右室壁運動幅度減弱；重度肺動脈高壓(PAPs 100 mmHg)，肺動脈增寬；中度三尖瓣返流；左室壁輕度增厚。入院后予絕對臥床休息、吸氧、降肺動脈壓、利尿、控制血壓等處理。患者呼吸困難進行性加重，結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，臨床診斷為胃癌并肺腫瘤血栓性微血管病?；颊哂?0月11日早晨出現(xiàn)病情惡化，生命體征不穩(wěn)定。給予藥物復(fù)蘇、心肺復(fù)蘇等搶救后無效死亡。家屬拒絕進行尸檢。

1.2 文獻復(fù)習(xí) 以“pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM”為關(guān)鍵詞在Pubmed上檢索英文文獻，以“肺腫瘤血栓性微血管病”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)檢索中文文獻，篩選來自中國的PTTM病例報道，共獲得符合條件的文獻14篇，其中英文4 篇[2, 5-7]，中文10篇[8-17]，共報道20例，連同我院以上2例，總共22例。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征 22例中國PTTM患者中，男9例，女13例，男∶女=1∶1.4；發(fā)病年齡26～62(43.1±11.3)歲，見表1。

2.2 原發(fā)腫瘤及主要臨床表現(xiàn) 原發(fā)腫瘤：胃癌13例(59.1%)，肺癌3例(13.6%)，乳腺癌、胰腺癌各1例(4.5%)，原發(fā)腫瘤不明確4例(18.2%)。臨床表現(xiàn)為漸進性加重的氣促20例(90.9%)，表現(xiàn)為咳嗽20例(90.9%)。最常見的體征為氣促外觀12例(54.5%)，聽診心音P2>A27例(31.8%)，頸靜脈充盈和下肢水腫6例(27.3%)。

2.3 實驗室檢查 D-二聚體中位數(shù)7.4(3.8,22.5)mg/L, 22例患者均升高；11例檢測癌胚抗原CEA，中位數(shù)81.4(15.7，260.9)μg/L，升高9例(40.9%)；7例檢測糖類抗原724，中位數(shù)為300.0(78.1，1314.0)×103U/L，升高7例(31.8%)；7例檢測糖類抗原125，中位數(shù)為176.1(42.4，206.9)×103U/L，升高7例(31.8%)；動脈血氧分壓(54.5±12.7)mmHg，22例均有低氧血癥。

2.4 影像學(xué)檢查 胸部CT表現(xiàn)為肺部多發(fā)小結(jié)節(jié)18例(81.8%)，小葉間隔增厚10例(45.5%)，未提供胸部CT結(jié)果2例(9.1%)。行肺動脈CTA檢查17例，其中15例未見肺動脈血栓形成(88.2%)，2例可見遠端小動脈充盈欠佳(11.8%)。心臟彩色超聲檢查20例，中位肺動脈壓為64.0(57.5，70.3)mmHg。

2.5 診斷情況 生前臨床診斷19例(86.4%)，經(jīng)支氣管鏡下肺活檢確診2例(9.1%)，尸檢確診1例(4.5%)。5例行支氣管鏡肺活檢，1例病理考慮轉(zhuǎn)移性腺癌，局灶脈管內(nèi)見癌栓，胃腸道來源；1例病理考慮肺腺癌，可見微小血管內(nèi)癌栓；2例病理提示腺癌，來源于消化道；1例因組織太少，病理未見異常。尸檢確診的病例符合原發(fā)性胃腺癌伴肺轉(zhuǎn)移。原發(fā)腫瘤的病理類型主要有腺癌13例(59.1%)，印戒細胞癌2例(9.1%)，病理類型不明確7例(31.8%)。

2.6 治療及預(yù)后 使用抗凝治療14例(63.6%)，降肺動脈壓治療5例(22.7%)，伊馬替尼治療1例(4.5%)，激素治療6例(27.3%)，針對胃癌的靶向治療1例(4.5%)，針對原發(fā)腫瘤的化療和抗血管生成治療3例(13.6%)，未提及治療方案4例(18.2%)。在診斷后2周內(nèi)死亡18例(81.8%)，診斷后中位存活時間為7.5(3.0，12.3)d；除病例7接受了4個周期的化療和抗血管生成治療后存活90 d外，給予抗凝治療的14例患者診斷后存活時間為(8.6±5.5)d，未給予抗凝治療的7例患者診斷后存活時間為(6.0±4.5)d，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 22例PTTM患者的一般特征、診療及預(yù)后

3 討 論

3.1 PTTM概述 對于PTTM目前國內(nèi)外尚無比較公認統(tǒng)一的診斷標準和治療專家共識。國外的文獻將PTTM定義為癌細胞侵犯肺小血管引起凝血功能障礙、血管內(nèi)皮增生、管腔狹窄，從而引起肺動脈高壓、右心功能衰竭的疾病[1]。目前發(fā)病率不明確，國外文獻報道在0.9%～3.3%的癌癥患者尸檢中檢出PTTM[1, 18]。我國尚無相關(guān)的流行病學(xué)研究，發(fā)病率不明確。在本研究中，男女發(fā)病比例相似，好發(fā)于中年患者。據(jù)日本的文獻報道，PTTM的原發(fā)腫瘤中胃癌占60%；病理類型最常見于腺癌，比例高達93.3%[4]。在本研究中，59.1%的PTTM起源于胃癌，與國外報道相似；病理類型最常見于腺癌，比例為59.1%，低于國外文獻的比例，可能與部分病例為臨床診斷、病理尚不明確有關(guān)。大部分PTTM在癌癥晚期患者中發(fā)現(xiàn)，但部分患者在原發(fā)腫瘤尚未明確時也可并發(fā)PTTM[19-20]，在本研究中，有5例患者(病例5、11、13、15、22)原發(fā)腫瘤尚未明確，起病數(shù)天內(nèi)死亡。

3.2 PTTM的病理生理機制 血液高凝是癌癥患者的特征之一，腫瘤細胞侵犯肺小血管并與血管內(nèi)皮細胞相互作用引起微小癌栓、血管內(nèi)皮增生、結(jié)構(gòu)改變是PTTM的組織學(xué)特點[1, 21]。在本研究中，所有患者的D-二聚體均不同程度升高，提示血液高凝狀態(tài)；在生前病理診斷的2例(病例7和14)，以及尸檢確診的病例(病例12)均可見肺微小血管內(nèi)癌栓，這與國外病例報道的相符合。肺血管內(nèi)的癌細胞與血管內(nèi)皮細胞相互作用，表達和釋放相關(guān)細胞因子啟動巨噬細胞聚集和內(nèi)膜增生，促進癌細胞黏附、轉(zhuǎn)移，內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖，引起肺小動脈內(nèi)膜增殖重塑、管腔不同程度的狹窄，肺動脈高壓、右心功能不全及呼吸衰竭[22-23]。

3.3 PTTM的臨床表現(xiàn)及輔助檢查 漸進性加重的氣促、不典型的咳嗽及低氧血癥是PTTM的臨床特征。22例患者中，20例病情進展迅速，數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)漸進性加重的氣促、缺氧、心肺功能衰竭死亡，這與文獻報道相似[24]。

在本研究中，全部病例的D-二聚體顯著升高，高于文獻報道的比例[4]，這可能與近幾年對肺栓塞的警惕性提高有關(guān)。國外研究提示大部分PTTM患者血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)陽性，因此D-二聚體和VEGF可能是PTTM早期診斷潛在生物標志物[25-27]。22例PTTM患者的胸部CT表現(xiàn)缺乏特異性，與文獻報道相似[28-29]。本研究中15例患者肺動脈CTA顯示肺動脈干增寬，右心增大，未見血栓形成，2例患者可見遠端小動脈的充盈缺損，與文獻報道相似[3, 20, 24]。20例患者心臟彩色超聲提示右心肥大及肺動脈壓升高，類似于文獻報道[3, 20, 24]。2例患者通過經(jīng)支氣管鏡肺活檢明確了病理，同國外文獻報道的通過其他外科手段肺活檢獲得的肺血管結(jié)構(gòu)改變及腫瘤細胞組織學(xué)依據(jù)一致[25, 28]。

3.4 PTTM的診斷 同所有的腫瘤診斷一樣，PTTM的診斷同樣需要病理來明確。本研究中大部分患者病情進展迅速，有創(chuàng)檢查風(fēng)險大，導(dǎo)致其生前病理診斷率極低(9.1%)，大多為臨床診斷，而且我國現(xiàn)階段對尸檢的認同感不足，死后尸檢率極低，僅有1例患者接受了尸檢確診。有學(xué)者認為如果患者多項指標符合PTTM的特點，可臨床診斷[30]。

3.5 PTTM的治療及預(yù)后 PTTM患者病情進展快，大部分短時間內(nèi)死亡，目前缺乏有效的治療手段；PTTM作為腫瘤肺轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥，其關(guān)鍵治療還是針對原發(fā)病的治療[20]。本研究中病例7生前病理診斷為肺腺癌并發(fā)PTTM，經(jīng)培美曲塞、順鉑聯(lián)合化療，以及抗血管生成治療4個周期，生存時間較其他病例明顯延長。

在本研究中，PTTM患者病情進展迅速，診斷后中位存活時間為7.5(3.0，12.3)d，大部分患者在診斷后2周內(nèi)死亡，與文獻報道的診斷后中位生存期僅9 d相似[31]。1例患者(病例7)早期得到診斷，針對原發(fā)腫瘤及時治療后生存期延長，同文獻報道相似[32]。接受了抗凝治療的14例患者診斷后存活時間(8.6±5.5)d，比未接受抗凝治療的7例患者診斷后存活時間(6.0±4.5)d更長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示PTTM患者微小血管以癌栓堵塞為主，早期給予抗凝治療是否可以延長生存期需要更大樣本量的數(shù)據(jù)進一步證實。對于PTTM患者，盡早治療原發(fā)病，同時聯(lián)合抗凝、降肺動脈壓、呼吸支持等，才有可能延長患者的生存期，改善預(yù)后。

綜上所述，PTTM是一種罕見的、并發(fā)于腫瘤、預(yù)后極差的臨床綜合征。生前病理診斷極其困難，如何早期識別，針對原發(fā)腫瘤的治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。當(dāng)患者具備如下臨床特征：(1)惡性腫瘤病史；(2)漸進性加重的氣促，呼吸衰竭及心功能不全的表現(xiàn)；(3)血清D-二聚體升高，VEGF陽性；(4)心臟彩色超聲出現(xiàn)肺動脈壓升高、右心室肥大等；(5)肺動脈CTA未見明確肺栓塞征象，需高度懷疑PTTM。