趙曌,趙春慧,宋凌慧,李付強(qiáng)
心房顫動(dòng)是一種室上性快速性心律失常,可導(dǎo)致心房?jī)?nèi)附壁血栓形成,增加腦卒中等血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。導(dǎo)管射頻消融(radiofrequency catheter ablation,RFCA)是心房顫動(dòng)的一線治療方案,但單次RFCA術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)率仍然較高,持續(xù)性心房顫動(dòng)(persistent atrial fibrillation,PAF)患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50.0%~70.0%[3-4]。血管內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、細(xì)胞凋亡是心房顫動(dòng)發(fā)生的重要機(jī)制[5]。激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)是一種轉(zhuǎn)錄因子,參與介導(dǎo)ERS引起的細(xì)胞凋亡[6]。研究報(bào)道,ATF4介導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)ERS[7]。血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)是一種能敏感反映血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物,既往研究表明,高濃度vWF是非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝治療后血栓風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素[8]。因此,本研究探討血漿ATF4、vWF水平對(duì)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能,旨在為評(píng)估PAF患者預(yù)后提供參考,報(bào)道如下。
1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年1月張家口市第一醫(yī)院心內(nèi)科收治接受RFCA治療的PAF患者220例為PAF組,其中男127例,女93例,年齡37~86(61.04±9.44)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19~27(23.90±1.30)kg/m2;病程2~13[4.00(2.00,6.00)]年;既往史:糖尿病27例,高血壓80例,腦卒中45例;吸煙56例,飲酒29例;心律失常家族史13例。另選取同期醫(yī)院健康體檢者64例為健康對(duì)照組,男37例,女27例,年齡41~87(60.05±10.46)歲;BMI 20~26(24.11±1.34)kg/m2。2組性別、年齡、BMI等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。PAF組再根據(jù)患者RFCA術(shù)后1年是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)亞組79例和未復(fù)發(fā)亞組141例,復(fù)發(fā)亞組年齡、病程、CHA2DS2-VASc評(píng)分水平高于未復(fù)發(fā)亞組(P<0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020倫理015號(hào)),受試者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。
表1 復(fù)發(fā)亞組及未復(fù)發(fā)亞組PAF患者臨床資料比較
1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合“心房顫動(dòng)基層診療指南(2019年)”[9]中PAF診斷標(biāo)準(zhǔn)并具備RFCA治療指征;②年齡≥18歲;③臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①陣發(fā)性、長(zhǎng)程持續(xù)性、永久性心房顫動(dòng);②既往RFCA治療史;③先天性心臟病、心臟手術(shù)史;④近3個(gè)月抗凝治療史;⑤合并嚴(yán)重肝腎功能不全;⑥造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾??;⑦惡性腫瘤;⑧遺傳性心律失常;⑨合并急慢性感染性疾病。
1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法
1.3.1 血漿ATF4、vWF水平檢測(cè):采集PAF患者入院后次日清晨和健康對(duì)照組體檢時(shí)空腹肘靜脈血5 ml,加抗凝離心提取血漿,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿ATF4、vWF水平,試劑盒均購(gòu)自上海繼和生物科技有限公司,所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。
1.3.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)檢測(cè):PAF患者入院后24 h內(nèi)采用飛利浦iU22彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查,記錄左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心房?jī)?nèi)徑(left atrium diameter,LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)。
1.3.3 CHA2DS2-VASc評(píng)分[10]:PAF患者入院后24 h內(nèi)進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分,包括充血性心力衰竭(1分)、高血壓(1分)、年齡(65~74歲1分、≥75歲2分)、糖尿病(1分)、血栓栓塞病史(2分)、血管疾病(1分)、女性(1分),總分值0~9分,得分越高表示血栓栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)越高。
1.3.4 隨訪情況:PAF患者入組采用STABLE-SR個(gè)體化RFCA策略[11],術(shù)后隨訪1年,將RFCA術(shù)后3個(gè)月再發(fā)持續(xù)時(shí)間≥30 s的快速性房性心律失常定義為術(shù)后復(fù)發(fā)[9]。
2.1 2組血漿ATF4、vWF水平比較 PAF組血漿ATF4、vWF水平高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表2。
表2 PAF組與健康對(duì)照組血漿ATF4、vWF水平比較
2.2 PAF患者不同亞組間血漿ATF4、vWF水平比較 復(fù)發(fā)亞組患者血漿ATF4、vWF水平高于未復(fù)發(fā)亞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表3。
表3 PAF患者不同亞組間血漿ATF4、vWF水平比較
2.3 PAF患者不同亞組間超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 復(fù)發(fā)亞組患者LVEF低于未復(fù)發(fā)亞組,LAD、LVEDD高于未復(fù)發(fā)亞組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。
表4 PAF患者不同亞組間超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較
2.4 PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)多因素Logistic回歸分析 將表1~4中P<0.05者(年齡、病程、CHA2DS2-VASc評(píng)分、LVEF、LAD、LVEDD、ATF4、vWF)為自變量,術(shù)后是否復(fù)發(fā)(是=1,否=0)為因變量,多因素Logistic回歸分析顯示,年齡大、病程長(zhǎng)、CHA2DS2-VASc評(píng)分及血漿ATF4、vWF升高均為PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表5。
表5 PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析
2.5 血漿ATF4、vWF水平對(duì)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能 ROC曲線顯示,血漿ATF4、vWF水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的AUC分別為0.772、0.769、0.856,二者聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于血漿ATF4、vWF單項(xiàng)預(yù)測(cè)(Z=3.475、3.687,P均<0.001),見表6、圖1。
表6 血漿ATF4、vWF水平對(duì)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能
圖1 血漿ATF4、vWF水平及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線
PAF是指持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d的心房顫動(dòng),無(wú)法自行轉(zhuǎn)為竇性心律,需借助藥物或電復(fù)律終止發(fā)作,相比陣發(fā)性心房顫動(dòng)的心臟結(jié)構(gòu)改變更明顯,血栓栓塞性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。RFCA是治療心房顫動(dòng)最早、最常用且臨床證據(jù)最多的導(dǎo)管消融方法,通過(guò)射頻導(dǎo)管釋放高頻電磁波,其產(chǎn)生的熱量與消融導(dǎo)管接觸后升高局部心肌病變組織溫度,能使病變組織水分蒸發(fā)、變性、壞死,進(jìn)而阻斷該病變心肌細(xì)胞電信號(hào)產(chǎn)生和傳導(dǎo),恢復(fù)竇性心律[11]。雖然大量臨床研究已證實(shí)RFCA的有效性和安全性[13-14],但導(dǎo)管消融與心房顫動(dòng)抗心律失常藥物治療(CABANA)研究指出,導(dǎo)管消融并不能顯著降低由心臟驟停、嚴(yán)重出血、腦卒中、全因死亡等組成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率[15],其中導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)是導(dǎo)致上述事件發(fā)生的重要原因。本研究中220例PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率為35.91%,稍高于楊麗紅等[16]報(bào)道的32.21%。可能與本研究病例均為PAF有關(guān),也說(shuō)明PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。早期評(píng)估PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),對(duì)指導(dǎo)臨床預(yù)防和改善預(yù)后具有重要意義。
心房重構(gòu)是心房顫動(dòng)的病理生理機(jī)制之一,其特征是復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和電生理變化導(dǎo)致心房擴(kuò)張和心房纖維化,從而促進(jìn)傳導(dǎo)減慢、自發(fā)去極化和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[5]。心肌細(xì)胞凋亡被認(rèn)為在心房重構(gòu)進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,當(dāng)心肌細(xì)胞凋亡后會(huì)被成纖維細(xì)胞增殖填補(bǔ),纖維組織通過(guò)取代死亡的心肌細(xì)胞引起心房纖維化,導(dǎo)致心房重構(gòu)[17]。ERS是細(xì)胞應(yīng)對(duì)鈣離子平衡紊亂和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白聚集、錯(cuò)誤折疊等狀態(tài)而激活的一種反應(yīng)過(guò)程,以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞,強(qiáng)烈的ERS能通過(guò)ATF4促進(jìn)CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)轉(zhuǎn)錄,啟動(dòng)凋亡程序促進(jìn)細(xì)胞凋亡[18]。實(shí)驗(yàn)表明,心肌細(xì)胞也具備對(duì)應(yīng)激信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)控能力,ATF4參與介導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)ERS,同時(shí)抑制心肌細(xì)胞ERS能顯著降低CHOP表達(dá),減輕心房纖維化以降低心房顫動(dòng)發(fā)生率[7,19]。ATF4作為介導(dǎo)ERS途徑中細(xì)胞凋亡的重要轉(zhuǎn)錄因子,是否參與心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)尚不明確。本研究結(jié)果表明,PAF患者血漿ATF4水平明顯升高,是RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說(shuō)明ATF4參與RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)。分析是PAF患者心肌細(xì)胞鈣離子紊亂引起ERS,ERS能促進(jìn)編碼ATF4激活劑的mRNA被更有效的翻譯,從而引起ATF4大量表達(dá)[20]。同時(shí)ATF4高表達(dá)能促進(jìn)CHOP轉(zhuǎn)錄,啟動(dòng)凋亡程序引起心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)心房重構(gòu),導(dǎo)致PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)。近期實(shí)驗(yàn)也指出,ATF4在心房顫動(dòng)患者心肌細(xì)胞中高表達(dá),過(guò)表達(dá)的ATF4能促進(jìn)心肌凋亡和心肌纖維化[21]。
血管內(nèi)皮功能障礙不僅是心房顫動(dòng)患者易發(fā)血栓栓塞事件的重要原因,也是心房顫動(dòng)發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制,血管內(nèi)皮功能障礙可通過(guò)引起炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激引起心房重構(gòu)[22]。vWF以多聚體形式儲(chǔ)存于內(nèi)皮細(xì)胞和血小板中,在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等引起損傷時(shí)從內(nèi)皮細(xì)胞和血小板中釋放,因此vWF被認(rèn)為是反映內(nèi)皮功能障礙和血小板活化的標(biāo)志[23]。在心房顫動(dòng)患者RFCA術(shù)后血栓栓塞事件研究中,高vWF是RFCA術(shù)后血栓栓塞事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。另一項(xiàng)Meta分析中,高vWF與心房顫動(dòng)患者主要不良心臟事件和全因死亡獨(dú)立相關(guān)[25]。但目前大量研究均報(bào)道vWF與心房顫動(dòng)患者血栓形成的關(guān)系,尚無(wú)研究報(bào)道vWF與心房顫動(dòng)患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。本研究結(jié)果表明,PAF患者血漿vWF水平明顯升高,是RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說(shuō)明vWF參與RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)。分析是vWF作為能敏感反映血管內(nèi)皮損傷和血小板活化的標(biāo)志物,PAF患者血流動(dòng)力學(xué)改變引起血小板活化釋放大量vWF入血,同時(shí)PAF患者自身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激也可引起內(nèi)皮功能障礙釋放vWF入血。vWF在血液中濃度越高反映心房顫動(dòng)患者血管內(nèi)皮損傷和血小板活化越嚴(yán)重,間接反映心房顫動(dòng)患者心臟結(jié)構(gòu)改變?cè)絿?yán)重,影響RFCA的治療效果,因此RFCA術(shù)后更易復(fù)發(fā)。研究表明,心內(nèi)膜也可表達(dá)vWF,心房擴(kuò)張會(huì)損傷心臟內(nèi)皮并刺激vWF大量釋放,與心房擴(kuò)張損傷程度有關(guān)[26]。本研究結(jié)果還顯示,年齡大、病程長(zhǎng)、CHA2DS2-VASc評(píng)分高是RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,分析是年齡越大心肌細(xì)胞老化越嚴(yán)重,更易出現(xiàn)心肌纖維化和心房重構(gòu),因此RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。而病程越長(zhǎng)的PAF患者心臟結(jié)構(gòu)損傷越嚴(yán)重,CHA2DS2-VASc評(píng)分越高的患者年齡更大,血管形成風(fēng)險(xiǎn)越嚴(yán)重,因此RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究ROC曲線結(jié)果表明,血漿ATF4、vWF水平均可單獨(dú)作為PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo),且聯(lián)合檢測(cè)血漿ATF4、vWF水平能提升對(duì)PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值,但這還需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。
綜上所述,PAF患者血漿ATF4、vWF水平升高,是RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為PAF患者RFCA術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助預(yù)測(cè)指標(biāo)。
利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突
作者貢獻(xiàn)聲明
趙曌:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫;趙春慧:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù);宋凌慧:實(shí)施研究過(guò)程,資料搜集整理,論文修改;李付強(qiáng):進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,論文審核