侯彥深，齊國強

(1.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆烏魯木齊市第一人民醫(yī)院 麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011)

0 引言

手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉及術(shù)后疼痛常常觸發(fā)患者神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫調(diào)控網(wǎng)絡紊亂，抑制患者術(shù)后免疫應答，引起機體應激反應，影響患者術(shù)后康復過程。手術(shù)相關(guān)的組織損傷引起炎癥反應，伴隨著促炎癥因子水平的升高，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)可以通過環(huán)氧化酶-2(COX-2)依賴途徑引起外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化，導致痛覺過敏，有效的鎮(zhèn)痛能降低機體應激反應與炎癥因子水平，有助于改善患者預后[1-2]。帕瑞昔布鈉屬于高特異性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑非甾體抗炎藥，與非特異性非甾體類抗炎藥相比，可降低血小板聚集和胃腸道不良反應的發(fā)生率，是圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛藥，臨床上主要用于患者術(shù)后疼痛的短期治療[3]。研究表明，帕瑞昔布在乳腺癌改良根治術(shù)術(shù)后急性疼痛治療中具有較好的療效，并且與阿片類藥物聯(lián)合使用具有保持阿片類藥物的保護作用[4]。然而帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛對乳腺癌改良根治術(shù)患者術(shù)后炎癥因子、應激反應，特別是對免疫功能的影響尚無深入研究。因此，本研究以超前鎮(zhèn)痛概念為基礎，旨在探討帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者術(shù)后炎癥因子、應激反應及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已得到新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準(G-201307)，所進行的工作符合《赫爾辛基宣言》的規(guī)定。在參與本研究之前所有患者都簽署知情同意書。選擇2019年1—12月期間在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌癌根治術(shù)患者80例，ASA I～Ⅱ級，年齡35—65歲，體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)18～25。排除標準：有慢性疼痛病史，長期使用鎮(zhèn)痛藥，存在精神病史或不能理解VAS評分的患者。

1.2 分組

利用計算機隨機數(shù)字表法，將患者隨機分成A組和B組，A組為帕瑞昔布鈉組，B組為對照組，每組各40例。在麻醉誘導前15 min，A組患者靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，B組患者靜脈注射生理鹽水5 mL。

1.3 觀察指標及檢測方法

在兩組患者麻醉誘導前、手術(shù)結(jié)束后2 h、手術(shù)結(jié)束后4 h、手術(shù)結(jié)束后24 h各時點采集靜脈血2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay，ELISA)檢測血漿IL-6、IL-10、TNF-α、皮質(zhì)醇(Cortisol，COR)、血管緊張素-II(Angiotensinogen-II，AT-II)含量，采用流式細胞術(shù)檢測T淋巴細胞亞群(CD3+，CD4+，CD8+)及自然殺傷細胞(Natural Killer Cell，NK)(CD3-，CD16+，CD56+)的百分比。記錄術(shù)后2 h,4 h,24 h,48 h兩組患者疼痛視覺模擬評分(VAS)，48 h內(nèi)舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料分析

帕瑞昔布鈉組(A組)及對照組(B組)患者一般資料，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)時間和失血量等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者術(shù)后疼痛評分比較

A組患者術(shù)后2 h，4 h和24 h VAS評分較B組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間48 h VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組患者術(shù)后48 h內(nèi)PCA自控按壓次數(shù)較B組少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者術(shù)后疼痛評分比較

2.3 兩組患者不同時間點炎癥因子及應激激素水平的比較

術(shù)前兩組患者血漿IL-6，TNF-α，COR，AT-II水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與術(shù)前相比，兩組的IL-6，TNF-α，COR，AT-II細胞水平在術(shù)后2 h,4 h,24 h均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組在術(shù)后2 h,4 h時點IL-6,TNF-α,COR、AT-II較B組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間在術(shù)后24 h時點TNF-α,COR,AT-II水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組患者不同時間點炎癥因子及應激激素水平的比較

2.4 兩組患者不同時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞水平的比較

術(shù)前兩組患者T淋巴細胞亞群及NK細胞分布比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與術(shù)前相比，兩組的CD3+,CD4+,NK細胞水平在術(shù)后4 h,24 h均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組術(shù)后4 h,24 h時的CD3+,CD4+,CD4+與CD8+比值、NK細胞水平高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間各時間點CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者不同時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞的比較

3 討論

2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，女性乳腺癌的發(fā)病人數(shù)已超過肺癌，成為全球最常見的癌癥[5]。乳腺癌改良根治術(shù)是乳腺癌的主要治療方法之一，由于手術(shù)創(chuàng)傷范圍廣，患者術(shù)后急性疼痛發(fā)生率超過35%，術(shù)后疼痛引起的應激反應可能導致患者免疫功能受到抑制，影響患者預后情況[6]。有效的疼痛管理可部分緩解疼痛，降低機體炎癥與應激反應，促進患者術(shù)后恢復。

環(huán)氧化酶-2(COX-2)是一種位于滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞等炎癥組織中的誘導酶，在外界炎癥刺激因子的影響下，COX-2的產(chǎn)生可促進炎癥介質(zhì)的合成，誘發(fā)炎性疼痛[7]。同時COX-2受體廣泛存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，COX-2也可能使外周和中樞受體敏感，從而引起疼痛。因此，COX-2已成為預防炎癥和疼痛的常用靶點，非選擇性抑制COX-2的非甾體抗炎藥常用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛[8]。帕瑞昔布是一種選擇性COX-2抑制劑，在肝臟中轉(zhuǎn)化為戊地昔布，因此可以通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。多項研究已證實帕瑞昔布在不同類型的外科手術(shù)圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛方面的有效性[9]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期應用帕瑞昔布可以顯著提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，與對照組相比舒芬太尼累積消耗量明顯降低，術(shù)后疼痛評分降低。

在手術(shù)創(chuàng)傷中，巨噬細胞、單核細胞可以介導包括IL-6，TNF-α等多種促炎因子的釋放，這些因子在疼痛的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。IL-6,TNF-α對周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有致敏作用，并能刺激COX-2的釋放，其升高程度與疼痛密切相關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛刺激會引起各種應激激素大量釋放進入血液循環(huán)，使血液中COR,AT-II等濃度迅速升高。本研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛可明顯降低術(shù)后血漿IL-6,TNF-α,COR,AT-II的水平，兩組差異有統(tǒng)計學意義。提示帕瑞昔布鈉可能通過抑制中樞COX-2的活性，減少前列腺素合成，降低外周和中樞敏感化，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用，可有效抑制氣管插管應激反應。

手術(shù)應激和疼痛可引起機體免疫功能抑制，改善圍手術(shù)期細胞免疫狀態(tài)有助于抵抗免疫抑制，改善腫瘤預后。淋巴細胞亞群在細胞免疫反應中起重要作用，NK細胞具有抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。圍手術(shù)期監(jiān)測淋巴細胞亞群和NK細胞活性可反映機體免疫功能[10]。CD3+是成熟T淋巴細胞表面標志，CD4+T細胞是輔助性T淋巴細胞，具有抗感染和增強體液免疫應答的作用，CD8+T細胞是抑制/殺傷性T淋巴細胞，具有特異性直接殺傷性靶細胞的作用。機體維持正常免疫功能有賴于T淋巴細胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4+與CD8+比值相對穩(wěn)定，該比值降低表示機體免疫功能降低。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)患者的CD3+,CD4+T 淋巴細胞、CD4+與CD8+比值、NK細胞的數(shù)量在手術(shù)4 h后顯著下降，術(shù)后24 h下降更為顯著，CD8+T淋巴細胞基本不變，提示手術(shù)、麻醉藥物對患者免疫功能有抑制作用；而帕瑞昔布鈉組患者術(shù)后4 h,24 h的CD3+,CD4+,CD4+與CD8+比值、NK細胞水平均高于對照組，提示帕瑞昔布鈉可以減輕疼痛應激、麻醉藥物對圍手術(shù)期患者免疫功能的抑制。

本研究探討帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛對乳腺癌改良根治術(shù)患者術(shù)后疼痛、免疫反應及預后的影響。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼對圍手術(shù)期乳腺癌改良根治術(shù)患者可發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用，能夠有效抑制手術(shù)應激反應，抑制炎癥因子及應激激素的水平，并且可以增強乳腺癌改良根治術(shù)患者的細胞免疫反應，增強術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。