董杰，徐乾，王曉紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710038)

女性生殖、妊娠、新生兒的健康維系著每個家庭的幸福。隨著我國人口老齡化問題的日益凸顯，女性的整個生殖健康過程及新生兒的出生質(zhì)量對于人口和社會的可持續(xù)發(fā)展具有重要的意義[1]。在過去的70年，我國在母嬰健康方面取得了非凡的成就，從醫(yī)療宏觀政策上，已從“減少母嬰死亡”轉(zhuǎn)變?yōu)樘峁└哔|(zhì)量的母嬰健康服務(wù)[2]。但是我國的女性生殖、妊娠和新生兒健康問題依然存在亟待解決的問題，數(shù)據(jù)顯示：我國的人工流產(chǎn)率約是2.7%(以15～49歲的育齡女性為基數(shù))[3]；自然流產(chǎn)率達(dá)15%(以臨床妊娠為基數(shù))[4]；不孕不育發(fā)生率是15%[5]；超過5%的懷孕女性會遭遇不良的妊娠并發(fā)癥(如產(chǎn)后出血、妊娠高血壓及羊水栓塞等)；新生兒的早產(chǎn)率達(dá)1.1%、先天畸形率達(dá)0.8%，這兩者依舊是國內(nèi)新生兒早期死亡的主要原因[6]。當(dāng)前的這些母嬰健康狀況說明我國的母嬰健康醫(yī)療服務(wù)還有較大提升空間，而這樣的社會需求對生殖、妊娠、新生兒這一綜合領(lǐng)域的研究將提出更多的要求和更高的期待。

國家自然科學(xué)基金(NSFC)委等部委在2016年提出生殖工程與干細(xì)胞、生殖細(xì)胞發(fā)育與成熟、胚胎著床與妊娠維持、胎兒發(fā)育與子代健康等重點關(guān)注的研究領(lǐng)域和科學(xué)問題[7]。針對這些研究方向，已有不少的文獻(xiàn)對該領(lǐng)域所發(fā)表的各類文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納和綜述，揭示了當(dāng)前女性生殖、生育及新生兒健康方向的研究熱點[8-10]。NSFC項目可以綜合體現(xiàn)申請者的個人研究方向，且隨著NSFC項目競爭力度越來越大，項目的創(chuàng)新性要求越來越高，因此NSFC項目可能更能反映當(dāng)前國內(nèi)學(xué)者和研究機(jī)構(gòu)對母胎或者婦兒領(lǐng)域的研究熱度和創(chuàng)新度，但目前尚未有相關(guān)的報道。

本研究采用COOC文獻(xiàn)計量處理軟件和VOSviewer可視化軟件對2015—2019年間NSFC的醫(yī)學(xué)科學(xué)部H04(生殖醫(yī)學(xué)/圍生醫(yī)學(xué)/新生兒)申請代碼資助項目進(jìn)行分析，以期了解近些年我國學(xué)者在生殖及母胎醫(yī)學(xué)方面的研究熱點情況，為相應(yīng)學(xué)科的發(fā)展和研究領(lǐng)域的拓展提供相關(guān)的參考依據(jù)。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來源

NSFC資助項目的原始數(shù)據(jù)來自Letpub網(wǎng)站NSFC查詢主頁(https：//www.letpub.com.cn/index.php?page=grant)。選定特定時間2015—2019年(2020—2021年數(shù)據(jù)尚未完全公布)，按照學(xué)科領(lǐng)域，即醫(yī)學(xué)科學(xué)部H04(生殖醫(yī)學(xué)/圍生醫(yī)學(xué)/新生兒)申請代碼進(jìn)行查詢后下載；下載文件以Excel格式呈現(xiàn)，包含的數(shù)據(jù)信息有項目標(biāo)題、所屬學(xué)部、項目類型、項目編號、金額、負(fù)責(zé)人、所屬單位機(jī)構(gòu)及批準(zhǔn)年份等。

通過對應(yīng)搜索，共下載1 663條項目，但其中有6條與課題研究無關(guān)，因此共納入1 657項進(jìn)行相關(guān)分析。

二、關(guān)鍵詞提取、同義詞替換或添加

由于原始文件未包含NSFC資助項目的關(guān)鍵詞，因此需要對其標(biāo)題中的專用名詞提取其關(guān)鍵詞，并且進(jìn)行對應(yīng)的同義詞進(jìn)行替換或添加(表1)。

表1 同義詞替換或添加

三、分析方法

首先采用Excel對項目的年度資助數(shù)和資助金額及年度項目類型進(jìn)行分析，并利用Graphpad 8.0進(jìn)行繪圖；然后，利用文獻(xiàn)計量軟件COOC10.07對項目的資助單位及關(guān)鍵詞進(jìn)行詞頻統(tǒng)計，并選取頻次在20次以上的62個關(guān)鍵詞生成共現(xiàn)矩陣，采用COOC和VOSviewer軟件繪制關(guān)鍵詞的共現(xiàn)圖譜，以揭示主要研究熱點；最后，再次利用COOC軟件對資助單位(頻次≥30)和關(guān)鍵詞(頻次≥20)繪制二模共現(xiàn)矩陣，采用VOSviewer軟件繪制資助單位和關(guān)鍵詞的共現(xiàn)圖譜，以揭示獲高頻NSFC項目資助機(jī)構(gòu)的研究熱點情況。

結(jié) 果

一、2015—2019年H04學(xué)科代碼NSFC資助項目數(shù)量、金額及項目類別情況

2015—2019年間，H04申請代碼的年度NSFC資助數(shù)量平均331項，年度資助總金額平均是13 950萬元，且2017年的資助項目數(shù)和金額在這5年中最多(圖1A)。

因為每年的NSFC資助主要項目類別為青年項目、面上項目和地區(qū)科學(xué)基金，我們主要對這3種類型項目的資助構(gòu)成比進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)顯示：2015—2019年間，H04的青年項目、面上項目及地區(qū)科學(xué)基金的平均資助比例分別是41.52%、42.98%和6.8%；除了2017年中的其他項目類別(包括優(yōu)青、杰青、應(yīng)急管理項目、重點項目、國際/地區(qū)合作交流項目)所占比例較高(達(dá)26.4%，主要是應(yīng)急管理項目數(shù)較多所致)，其他年份的其他項目類別均占比較低(圖1B)。

A：NSFC資助項目數(shù)量與金額；B：各項目類別比例。圖1 2015—2019年度H04代碼NSFC資助項目情況

二、 2015—2019年獲H04學(xué)科代碼NSFC項目數(shù)量前十的機(jī)構(gòu)單位

對 2015—2019年間獲NSFC項目資助的機(jī)構(gòu)單位進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，共有159個機(jī)構(gòu)獲得資助。按資助數(shù)量進(jìn)行機(jī)構(gòu)排名，第1名到第10名依次是上海交通大學(xué)(SJTU)、南京醫(yī)科大學(xué)(NMU)、復(fù)旦大學(xué)(FDU)、華中科技大學(xué)(HUST)、浙江大學(xué)(ZJU)、北京大學(xué)(PKU)、同濟(jì)大學(xué)(TJU)、中山大學(xué)(SYSU)、山東大學(xué)(SDU)及重慶醫(yī)科大學(xué)(CQMU)(圖2)。按照每年度排名，發(fā)現(xiàn)SJTU、NMU及FDU的NSFC項目數(shù)量始終位于前三名，且SJTU在數(shù)量上始終擁有較大優(yōu)勢(表2)。

圖2 累計2015—2019年H04學(xué)科代碼總NSFC資助項目數(shù)量排名前十的機(jī)構(gòu)單位

表2 2015—2019年每年度H04學(xué)科代碼NSFC資助項目數(shù)量排名前十的機(jī)構(gòu)單位情況

三、2015—2019年H04代碼NSFC資助項目的關(guān)鍵詞頻次分析

通過對獲批項目關(guān)鍵詞進(jìn)行頻次統(tǒng)計后，我們列舉了排名前50的關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次，其中排名前十的是微小RNA(miRNA)、子癇前期、滋養(yǎng)層細(xì)胞、多囊卵巢綜合征(PCOS)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、子宮內(nèi)膜異位癥、精子、胎盤及基因突變(圖3)。從疾病的角度來看，子癇前期、PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥、新生兒(或胎兒)腦損傷、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及勃起障礙一直作為H04的研究熱點。

顏色區(qū)塊面積大小表示其頻次大小。圖3 2015—2019年H04學(xué)科代碼NSFC資助項目中排名前50的關(guān)鍵詞

分析關(guān)鍵詞在不同年份動態(tài)變化，結(jié)果顯示，miRNA、子癇前期及PCOS的出現(xiàn)頻次位于前列，且從2017年以后，“外泌體”出現(xiàn)頻次逐年增多(圖4)。

圓圈大小表示其頻次大小。圖4 2015—2019年H04代碼NSFC資助項目關(guān)鍵詞的動態(tài)變化

四、2015—2019年H04代碼NSFC資助項目的關(guān)鍵詞的共現(xiàn)情況

關(guān)鍵詞的共現(xiàn)是指不同關(guān)鍵詞同時出現(xiàn)的情況，共現(xiàn)頻次越高表示不同關(guān)鍵詞的關(guān)聯(lián)程度越高。通過COOC軟件對高頻出現(xiàn)(≥20次)的關(guān)鍵詞生成共現(xiàn)矩陣，然后采用VOSviewer進(jìn)行繪圖并生成聚類，數(shù)據(jù)顯示共有6種不同的關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類情況(圖5)。

圖5 2015—2019年H04代碼NSFC資助項目的關(guān)鍵詞的共現(xiàn)聚類情況

1.聚類1：miRNA、lncRNA、外泌體、子癇前期、子宮內(nèi)膜異位癥、胎盤、滋養(yǎng)層細(xì)胞、自噬、氧化應(yīng)激等。根據(jù)聚類1關(guān)鍵詞的共現(xiàn)情況提示當(dāng)研究項目關(guān)注子癇前期時，其研究可能主要以胎盤和滋養(yǎng)層細(xì)胞為樣本，而針對子癇前期和子宮內(nèi)膜異位癥，miRNA、lncRNA、外泌體、自噬或氧化應(yīng)激可作為此類項目的潛在機(jī)制研究方向。

2.聚類2：胚胎、卵母細(xì)胞、精子、發(fā)育、DNA甲基化、表觀遺傳及基因突變等。聚類2的關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況反映的主要是胚胎發(fā)育、卵母細(xì)胞或精子發(fā)生相關(guān)，其研究機(jī)制的關(guān)注點可能偏向于包括DNA甲基化修飾的表觀遺傳以及基因突變，如基因突變引起的神經(jīng)管畸形或男性不育癥。

3.聚類3：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、母胎界面、蛻膜、巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞、妊娠等。聚類3的關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況提示在研究妊娠建立或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時，研究者傾向把關(guān)注點放在母胎界面或蛻膜的免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞。

4.聚類4：子宮內(nèi)膜容受性、子宮內(nèi)膜、蛻膜化、損傷、修復(fù)與Wnt等。聚類4的關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況提示在探究子宮內(nèi)膜容受性時，子宮內(nèi)膜的功能、蛻膜化是常被作為切入點研究，且Wnt信號分子與這一生理特性可能有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

5.聚類5：PCOS、卵巢、卵泡發(fā)育、胰島素抵抗、增殖、凋亡。聚類5的關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況提示，圍繞PCOS的研究，研究者主要從卵巢結(jié)構(gòu)或功能、卵泡發(fā)育、PCOS誘發(fā)的胰島素抵抗作為研究方向，這里提到的“增殖”和“凋亡”主要指的是顆粒細(xì)胞，因此探究顆粒細(xì)胞的功能也是分析PCOS發(fā)生機(jī)制的一個熱點方向；

6.聚類6：早產(chǎn)、炎癥、新生兒、腦損傷、缺血缺氧、腸道菌群。聚類6的關(guān)鍵詞共現(xiàn)情況主要反映的是新生兒健康的相關(guān)研究，早產(chǎn)與炎癥、早產(chǎn)與新生兒缺血缺氧或腦損傷都是胎兒醫(yī)學(xué)較為熱門的研究點。

討 論

母胎醫(yī)學(xué)(包括生殖、圍產(chǎn)、胎兒醫(yī)學(xué))的研究狀況能夠反映當(dāng)前該領(lǐng)域所遇到的難點或者亟待解決的臨床問題，而從NSFC的資助項目可以綜合反映研究機(jī)構(gòu)的研究實力以及項目的創(chuàng)新度，為臨床上的難、熱點問題提供新的解決思路。本研究以2015—2019年間NSFC在母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的資助項目為研究對象，綜合分析了資助項目的資助力度、資助單位分布以及所資助的研究的當(dāng)前狀況和熱門問題。

從2015—2019年間NSFC的H04項目代碼資助情況來看，總體資助水平較為平穩(wěn)。從項目數(shù)來看，青年項目和面上項目的資助比例始終占主要成分，并且這兩者之間的平均資助比例也比較接近(幾乎是1∶1)。從資助單位來看，資助的項目主要分布在高校，且大部分是擁有優(yōu)勢醫(yī)學(xué)院的高校，如SJTU、NMU、FDU、HUST、ZJU及PKU等，其中SJTU、NMU及FDU獲取的H04項目資助數(shù)量始終位于前列，并且SJTU始終保持第1名。這些數(shù)據(jù)提示：這些高校在母嬰健康的研究方面具有明顯的優(yōu)勢，可能代表了當(dāng)前國內(nèi)在生殖醫(yī)學(xué)、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及胎兒醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究水平和高度。

通過對NSFC項目標(biāo)題關(guān)鍵詞進(jìn)行提煉后分析，可以反映出近些年我國學(xué)者在婦兒健康領(lǐng)域的具體研究方向。從疾病的角度來看，子癇前期、PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥、新生兒(或胎兒)腦損傷、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是主要的研究方向，表明這些疾病是威脅婦幼健康的重要原因，也是當(dāng)前母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題[11]。從疾病的發(fā)生機(jī)理來看，miRNA、lncRNA、自噬、外泌體、DNA甲基化等常被作為課題機(jī)制的研究思路，我們在Web of Science數(shù)據(jù)庫以這些關(guān)鍵詞(及“中國”)進(jìn)行各自檢索也發(fā)現(xiàn)，關(guān)于此類相關(guān)的研究在國內(nèi)均是逐年增高(數(shù)據(jù)未展示)，說明此類研究熱度一直不減。此外，根據(jù)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)聚類分析，我們發(fā)現(xiàn)，不同疾病研究有各自對應(yīng)的研究特點，總體上是圍繞已確切的生理病理機(jī)制為基礎(chǔ)，再結(jié)合當(dāng)前的基礎(chǔ)研究熱點進(jìn)行課題創(chuàng)新。例如，子癇前期與滋養(yǎng)細(xì)胞或胎盤結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)，這些關(guān)鍵詞一般都是同時出現(xiàn)，然后再附加新的研究熱點，如miRNA與lncRNA、自噬、外泌體等；再比如，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究，通常與母胎界面的微環(huán)境聯(lián)系，包括其中的巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞，不過令人意外的是，近些年對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與NK細(xì)胞之間的關(guān)系探究較少，畢竟NK細(xì)胞占到母胎界面免疫細(xì)胞的主要成分[12]；而針對新生兒或者子代健康的研究，引入了近些年較為熱門的一個話題“腸道菌群”[13-16]，為新生兒早期病理或疾病的機(jī)制或治療提供了新的思路。

當(dāng)然，本研究存在一些不足之處。由于本研究是針對項目標(biāo)題提取關(guān)鍵詞，雖然聚焦于某些特定的疾病，但有時可能與項目本身提煉的關(guān)鍵詞有出入，因此不能完全反映該項目的整體研究框架。另外，針對較大的數(shù)據(jù)信息，本研究只概括了相對比較熱門一些疾病研究(如子癇前期、PCOS、子宮內(nèi)膜異位癥等)，由于數(shù)據(jù)展示的局限性，不能全面展示母胎醫(yī)學(xué)領(lǐng)域其他類型的疾病，如妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、卵巢功能不全、低出生體重等。同理，針對其他低頻出現(xiàn)的關(guān)鍵詞，亦未能全面展示。因此，對于當(dāng)前生殖、圍產(chǎn)及胎兒醫(yī)學(xué)的研究熱點的總體方向還需要更為細(xì)致的探討。

總的來說，本研究通過分析NSFC資助項目的相關(guān)信息，了解了我國生殖醫(yī)學(xué)/圍生醫(yī)學(xué)/新生兒領(lǐng)域研究的主題、機(jī)構(gòu)分布，并分析了當(dāng)前國內(nèi)學(xué)者對該領(lǐng)域的研究熱點狀況，為國內(nèi)婦幼或母胎醫(yī)學(xué)的發(fā)展和創(chuàng)新思路提供了一定的參考依據(jù)。