陳穎，褚軼凡，張博，岳靜

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，武漢 430030)

《2020年全球結(jié)核病報告》顯示結(jié)核病是全球前10位死因之一[1]。我國在結(jié)核病全球高負擔國家中位居第三，估算發(fā)病率為59/10萬[1]。妊娠合并結(jié)核是指女性在妊娠期間罹患結(jié)核或在結(jié)核未痊愈的情況下妊娠，妊娠期間母體免疫功能變化可能增加罹患結(jié)核風險[1-2]。英國一項調(diào)查結(jié)果顯示妊娠期間及產(chǎn)后結(jié)核發(fā)病率(15.4/10萬)明顯高于非妊娠人群(9.1/10萬)[3]，我國2014年妊娠合并肺結(jié)核發(fā)病率為2%～7%[4]。

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的迅猛發(fā)展，尤其是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)幫助越來越多的不孕患者實現(xiàn)了生育的愿望。IVF是否增加不孕患者妊娠后罹患活動性結(jié)核幾率及其對妊娠結(jié)局的影響引起臨床的廣泛關(guān)注。本研究分析近十年來我中心行IVF后妊娠合并活動性結(jié)核的9例患者的癥狀和預后，并總結(jié)相關(guān)病例報告和文獻，以期為臨床診療相關(guān)患者提供依據(jù)和建議。

臨床病例資料

回顧性分析2011年1月至今同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心收治入院的9例ART妊娠后并發(fā)結(jié)核患者的臨床資料，包括患者病史、臨床癥狀和體征、實驗室檢查以及預后。

同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學中心自2011年1月至今共收治9例IVF-ET后妊娠合并結(jié)核患者。所有患者均否認結(jié)核病史或近期結(jié)核接觸史，術(shù)前常規(guī)胸部X線檢查無異常。其中，8例患者的子宮輸卵管碘油造影(HSG)提示輸卵管阻塞、1例患者顯示輸卵管積水；5例患者既往接受過宮(腹)腔鏡手術(shù)，未提示盆腔結(jié)核病變。

9例患者中有早期妊娠4例、中期妊娠5例，均因“妊娠后發(fā)熱”入院，檢測HIV抗體陰性，其中4例患者合并不規(guī)則陰道出血。7例患者在院期間檢測干擾素釋放試驗(IGRAs)陽性。1例患者檢查免疫指標示抗核抗體陽性、抗SS-A抗體陽性、抗Ro-52抗體陽性。

所有患者經(jīng)胸部X線檢查確診為肺結(jié)核。1例患者人工終止妊娠后胎盤活檢確診為子宮內(nèi)膜結(jié)核，另有1例患者經(jīng)顱腦CT診斷為結(jié)核性腦膜炎。3例患者自然流產(chǎn)，6例患者接受人工終止妊娠術(shù)。9例患者中有雙胎妊娠1例，其余均為單胎妊娠。9例患者診療總結(jié)見表1。

表1 IVF后妊娠合并結(jié)核案例臨床資料

3例患者(病例6、7、8)在常規(guī)抗結(jié)核治療痊愈后，再次接受復蘇周期胚胎移植成功分娩。其中，病例6結(jié)核控制2年后再次移植，后剖宮產(chǎn)分娩2男嬰；病例7和病例8各陰道分娩1活嬰。

文獻資料檢索分析

使用“((“Reproductive Techniques”[Mesh]) AND(“Pregnancy”[Mesh])) AND(“Tuberculosis”[Mesh])”在 Pubmed上檢索英文病例報告和病例系列報告，不限起始時間。截止至2022年3月共檢索到51篇相關(guān)文獻。使用“(妊娠)AND(結(jié)核)AND(胚胎移植)”在中國知網(wǎng)上檢索2017年1月至2022年3月所有中文病例報告和病例系列報告，共檢索到14篇文獻。剔除同單位重復病例、信息不全、證據(jù)不足、無法獲得原文的報道，最終納入20篇文獻[5-24]中的151位患者。

在151名IVF后妊娠合并結(jié)核患者中，肺結(jié)核最常見(80.1%，121/151)，結(jié)核性腦膜炎(31.1%，47/151)次之。18例患者明確有既往結(jié)核病史或結(jié)核接觸史，8例患者胸部 X線/CT 提示肺部可見陳舊鈣化灶；約一半患者(53.6%，81/151)有輸卵管炎/輸卵管梗阻病史或輸卵管手術(shù)史。大部分患者(94.0%，142/151)首發(fā)癥狀為發(fā)熱，74例患者(49.0%，74/151)伴隨咳嗽，17例患者(11.3%，17/151)出現(xiàn)呼吸困難，少見的癥狀還有盜汗(1.3%，2/151)和癲癇(0.7%，1/151)。

患者確診用時普遍較長，平均為16.4 d(兩項病例系列研究確診用時以中位數(shù)表示，分別為21 d和56 d，未計入平均值)。151名孕婦中有1例失訪。19例成功分娩，8 例早產(chǎn)，其中4例患先天性結(jié)核；11例足月產(chǎn)，3例新生兒患先天性結(jié)核，其中1名死亡。抗結(jié)核治療后4名孕婦遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、1例昏迷、6例死亡，死亡率為4.0%。

文獻報道病例總結(jié)見表2。

討 論

妊娠期結(jié)核是影響圍生期婦女的重大疾病之一。盡管目前結(jié)核疾病已經(jīng)在一定程度上得以控制，但是妊娠期人群的發(fā)病率和死亡率均高于其他人群[4]。有研究認為行ART的不孕女性在促排卵過程中體內(nèi)激素水平的變化、取卵手術(shù)對盆腔陳舊病灶的干擾以及妊娠后免疫功能降低等因素均可導致潛伏結(jié)核病灶復燃，甚至結(jié)核分支桿菌大量繁殖入血，發(fā)生急性血行播散性肺結(jié)核[25]。綜合文獻及本文納入患者的診治經(jīng)過發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者有輸卵管梗阻病史，但部分患者宮腹腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)盆腔結(jié)核病變，患者亦否認近期結(jié)核接觸史，考慮妊娠后出現(xiàn)活動性結(jié)核可能與妊娠后的免疫改變導致非生殖系統(tǒng)潛伏期結(jié)核的復燃有關(guān)。

妊娠合并結(jié)核患者發(fā)病早期的臨床表現(xiàn)與一般患者類似，缺乏特異性，多表現(xiàn)為發(fā)熱，輕微咳嗽，咳痰、咯血、乏力、納差、午后潮熱、盜汗、消瘦等，易被妊娠期早孕反應及妊娠后體重增加所掩蓋，如未得到及時有效診治將增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒先天性結(jié)核甚至母嬰死亡等不良孕產(chǎn)結(jié)局風險[26]。影像學檢查是診斷肺結(jié)核最有效的方法[2，27]，但常受限于孕婦和家屬對輻射的顧慮。在臨床工作中，面對有發(fā)熱癥狀的孕婦，醫(yī)生多根據(jù)經(jīng)驗對癥治療，常規(guī)抗感染無效的情況下才考慮影像學檢查或診斷性抗結(jié)核治療，導致妊娠合并結(jié)核的誤診率增加和診斷延誤，平均延遲時間為癥狀出現(xiàn)后7周，初診誤診率較高[19]。影像學最新進展證實，射線成像、計算機斷層掃描或核醫(yī)學成像技術(shù)的輻射劑量遠低于損傷胎兒的劑量[27]。2016年美國放射學學會指南[2]指出胸部平片和胸部CT的劑量分別是0.1 mSv和8 mSv，國際共識認為低于50 mSv的有效劑量不會造成胎兒損傷、畸形或流產(chǎn)。故相關(guān)科普宣教非常關(guān)鍵，對疑為結(jié)核的患者及時開展必要的影像學檢查有助于早診斷。

患有活動性結(jié)核的孕婦，結(jié)核桿菌可通過感染胎盤，引起絨毛膜羊膜炎，影響胚胎、胎兒發(fā)育，使流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)感染、胎兒生長受限、死胎及新生兒死亡的幾率增加[4]。本中心病例和文獻報道中大部分患者妊娠結(jié)局不理想，多表現(xiàn)為自然流產(chǎn)或采用人工終止妊娠。本中心1例患者因“原發(fā)不孕5年，雙側(cè)輸卵管梗阻”行IVF，復蘇移植后獲單胎妊娠。孕18周因“中期妊娠，陰道出血”入院，入院體檢體溫37.5℃，常規(guī)抗感染治療效果不佳。T細胞酶聯(lián)免疫斑點測定(T-SPOT.TB)提示結(jié)核感染，建議患者行胸部X線等檢查和/或診斷性抗結(jié)核治療，患者及其家屬堅決否認既往結(jié)核感染及近期接觸史，拒絕檢查。進一步檢查發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽性、抗SS-A抗體陽性、抗Ro-52抗體陽性，曾懷疑為結(jié)締組織病。后患者病情加重，頭痛，嗜睡、意識模糊，再行急診胸部平片、顱腦CT診斷為粟粒樣肺結(jié)核和顱腦結(jié)核。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，活動性結(jié)核等慢性疾病會導致長期炎癥狀態(tài)和組織破壞，誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對慢性感染病原體的抗體[25]，這種抗體的出現(xiàn)被認為是機體的自然反應。2013年一項RCT研究結(jié)果顯示，約1/3活動性結(jié)核患者血清的自身抗體升高，抗結(jié)核治療后可恢復正常；這種升高對活動性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)和影像學檢查結(jié)果沒有影響，亦不增加其他不良事件的發(fā)生風險[28]。因此僅僅檢測發(fā)現(xiàn)自身抗體水平升高，但沒有相關(guān)典型癥狀，不足以診斷自身免疫性疾病。建議妊娠后出現(xiàn)陰道出血、不明原因發(fā)熱，對常規(guī)抗感染治療效果不佳的患者要最先考慮到妊娠合并活動性結(jié)核的可能，盡早診斷并治療。

改善妊娠合并結(jié)核患者預后的關(guān)鍵在于早診早治。瑞典國家結(jié)核指南[29]建議對高風險地區(qū)孕婦進行系統(tǒng)篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)潛伏期結(jié)核和無癥狀活動性結(jié)核。干擾素釋放試驗分析技術(shù)(IGRAs)是結(jié)核桿菌感染體外免疫檢測的新方法，目前臨床應用的有結(jié)核分枝桿菌特異性細胞免疫反應檢測(QFT-GIT)試劑和結(jié)核感染T細胞檢測試劑(T-SPOT.TB)，與抗結(jié)核抗體檢測、結(jié)核菌素皮膚試驗等傳統(tǒng)結(jié)核篩查手段相比，IGRAs的綜合靈敏度(90%，83%～97%)和綜合特異性(93%，85%～100%)均顯著增高[30]，不受卡介苗和大多數(shù)非致病分枝桿菌的影響，尤其適用于中國這樣普遍接種卡介苗的結(jié)核高負擔國家。近期一項美國生殖中心的前瞻性隊列研究[31]顯示323例不孕人群中有25例IGRAs陽性(7.7%)，陽性患者的復發(fā)性流產(chǎn)、Asherman綜合征發(fā)生率顯著高于非陽性患者。我國是結(jié)核高發(fā)地區(qū)，根據(jù)本中心數(shù)據(jù)，不孕女性中潛伏期結(jié)核發(fā)病率高達14.2%(未發(fā)表資料)，約為美國的一倍。因此建議所有來自高風險地區(qū)的不孕女性在治療前進行IGRAs檢測。妊娠期發(fā)熱的女性行IGRAs有助于排除結(jié)核。

妊娠期結(jié)核病的治療是一個多學科的問題，需要產(chǎn)科醫(yī)生、感染科醫(yī)生、新生兒科及公共衛(wèi)生單位共同參與。有研究認為妊娠本身對于結(jié)核的進程沒有任何影響，包括痰的轉(zhuǎn)陰率，疾病的穩(wěn)定性和復發(fā)率[14]。大部分抗結(jié)核藥物，如異煙肼、利福平、乙胺丁醇在妊娠期和哺乳期使用安全的，但異煙肼的肝毒性可能在孕婦和產(chǎn)后婦女中更為普遍，因此應定期進行肝功能檢查[28]。結(jié)核并非終止妊娠指征，但在以下情況時，應考慮終止妊娠：①肺結(jié)核導致嚴重呼吸衰竭估計不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者；②考慮多重耐藥肺結(jié)核需使用二線抗結(jié)核藥物會對胎兒有不良影響者；③合并其他產(chǎn)科并發(fā)癥需終止妊娠者。其終止妊娠方式應根據(jù)產(chǎn)科情況決定[4]。綜合文獻報道，我們發(fā)現(xiàn)妊娠期間合并結(jié)核患者預后不理想，多數(shù)患者未實現(xiàn)抱嬰回家，究其原因可能與診斷不及時、治療延誤、疾病嚴重有關(guān)，也與醫(yī)務人員的認識有限相關(guān)。

鑒于目前全球尚無一種方法能準確預測潛伏期結(jié)核感染者是否會進一步發(fā)展，這類患者在IVF前是否需要預防性抗結(jié)核治療至今尚無定論。部分專家認為在妊娠前或妊娠期間發(fā)現(xiàn)潛伏期結(jié)核可等待分娩以后再治療，妊娠本身不會影響結(jié)核病程[28]；也有觀點建議對潛伏性結(jié)核向活動性結(jié)核發(fā)展的高危人群如移民者、HIV陽性、使用免疫抑制劑、近期接觸感染患者進行預防性治療[25，28]。不孕患者在行IVF前發(fā)現(xiàn)潛伏期結(jié)核是否需要治療還需要更多的數(shù)據(jù)證實。

綜上所述，妊娠合并活動性結(jié)核并不罕見，鑒于其生殖預后不理想，建議不孕女性在IVF前接受結(jié)核篩查。臨床醫(yī)生工作中應提高警惕，妊娠后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、陰道出血，對常規(guī)抗感染治療效果不佳的患者，要考慮到妊娠合并活動性結(jié)核的可能，盡早診斷并給予相應治療。