時樂祥 張一楠 張萬里

1 牡丹江醫(yī)學院，牡丹江 157011；2 牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院小兒外科，牡丹江 157011

分泌性乳腺癌（secretary breast cancer，SBC）是一種極為少見的浸潤性乳腺癌。 McDivitt［1］于1966 年首次以幼年性癌報道此病，隨著更多不同年齡段病例的出現(xiàn)，其被重新命名為SBC。 從國內(nèi)外相關(guān)文獻報道來看，該病成人較兒童多發(fā)，女性發(fā)病率高于男性，男女發(fā)病率之比約為6 ∶1［2］。2002 年Tognon 等［3］首次提出SBC 患兒有特征性t（12 ∶15）平衡移位并產(chǎn)生ETV6-NTRK3融合基因。 兒童乳腺癌極少見，但SBC 在兒童乳腺癌眾多病理類型中又是相對較多見的一種［4］。 有關(guān)兒童SBC 的相關(guān)報道較少，本文總結(jié)牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院小兒外科收治的1 例兒童SBC 的診療經(jīng)驗，并對相關(guān)文獻進行回顧。 本研究經(jīng)牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（編號：Y2020028）。

患兒，女，8 歲，因“右側(cè)乳腺腫物4 個月”入院。 查體：雙側(cè)乳頭對稱，右側(cè)乳頭無凹陷，無溢液，乳頭下方可觸及質(zhì)硬腫物，直徑約15 mm，邊界清，表面光滑，無壓痛，活動度良好，且與周圍組織無粘連，雙側(cè)腋下淋巴結(jié)無腫大。 超聲見右側(cè)乳頭旁探及低回聲，大小約14 mm×8 mm，邊界清，形態(tài)規(guī)則，其內(nèi)回聲欠均勻，可見血流信號，探頭加壓形變不明顯（圖1 中A）。 完善相關(guān)檢查后行局部腫物切除術(shù)，將瘤體完整切除后可見保留的乳腺組織（圖1 中B）。 術(shù)后將切除腫物送病理檢查。 病理結(jié)果：肉眼下為灰白灰紅組織（圖1 中C），體積為16 mm×14 mm×7 mm，表面光整，切面呈灰白實性。 鏡下見主要結(jié)構(gòu)為乳頭狀，也有管狀結(jié)構(gòu)，細胞呈粉染、淡粉染，可見分泌的空泡，間質(zhì)有粉染分泌物（圖1 中D）。病理診斷為分泌性乳腺癌。 免疫組化標記：ER 少數(shù)細胞（ +），PR（ -），calponin（ -），CD10（ -），P63（ -），CK5／6 斑駁狀（ +），E-Ca（ +），P53 野生型，GCDFP-15（ -），Ki67 小于10%（ +），HER-2（ -），CEA 小灶性（ +）。 患兒術(shù)后前往?？漆t(yī)院行二次手術(shù)，擴大切除病灶周圍，并切除前哨淋巴結(jié)送病理檢查。 二次手術(shù)后腫瘤殘腔及周圍前哨淋巴結(jié)病理結(jié)果均為陰性。

圖1 分泌性乳腺癌患兒典型照片 A：術(shù)前超聲圖像； B：術(shù)中保留的乳腺； C：切下的腫塊； D：鏡下圖像，可見分泌的空泡（HE，10 ×40）Fig.1 Typical intraoperative images of the child

討論兒童乳腺癌是指發(fā)病年齡在15 歲以下的乳腺癌，發(fā)病率極低，兒童SBC 更為罕見；兒童乳腺癌約占兒童惡性腫瘤的1%以下，SBC 占乳腺癌的比例不到0.15%；有腫瘤家族史的兒童SBC 患病率相對要高［5-6］。 SBC 患兒常有特征性的t（12 ∶15）平衡移位，產(chǎn)生ETV6-NTRK3基因融合。融合基因的產(chǎn)物是一種嵌合酪氨酸激酶，該酶激活某種通路并最終導致SBC產(chǎn)生［7］。發(fā)生在兒童的乳腺癌有多種病理類型，如分泌性癌、導管內(nèi)癌、乳頭狀腺癌等，其中SBC 占大多數(shù)。 兒童SBC 常為單發(fā)，質(zhì)硬，邊界清，直徑小于20 mm，活動度良好，生長緩慢，多數(shù)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 當SBC 復(fù)合其他乳腺疾病（導管內(nèi)乳頭狀癌或纖維腺瘤）時，腫物常有惡性乳腺癌表現(xiàn)，如乳頭溢液、邊界不清、活動度差、腫物生長迅速等［8］。超聲下多為邊界清楚的囊性腫物或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，等或低回聲，質(zhì)地較均勻，可見鈣化或點狀血流信號［9］。 SBC 鏡下組織學形態(tài)主要包含4 種模式：微囊狀、實性片狀、管狀和乳頭狀結(jié)構(gòu)，多數(shù)患兒含有不同比例四種形態(tài)，少量患兒完全以單一組織形態(tài)為主；免疫組化表型常為ER、PR、HER-2 三陰性或雌激素受體弱陽性、 S-100 強陽性，Ki67 增值指數(shù)＜20%。患兒預(yù)后良好，10 年生存率達90%以上，被認為是特殊類型的三陰性乳腺癌［10-11］。

兒童SBC 的早期診斷較困難，常規(guī)影像學檢查缺乏特異性，與乳腺良性腫瘤難以鑒別，細針穿刺活檢和鉬鈀檢查也有極大的局限性，極易誤診；最新研究表明彈性成像評分檢查可為兒童SBC 的早期診斷提供新方法。 2020 年Gohara等［12］首次在兒童SBC 的術(shù)前診斷中使用了彈性成像評分檢查，評分結(jié)果為4 分，提示該腫物為惡性腫瘤，術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果證實為SBC。 彈性成像評分檢查具有無創(chuàng)、客觀的優(yōu)點，可以作為兒童SBC 的一種常規(guī)術(shù)前檢查方法。

手術(shù)治療是兒童SBC 的必然選擇，但手術(shù)方法目前存在爭議，可分為局部腫物切除術(shù)、保乳術(shù)、乳腺癌改良根治術(shù)、乳腺癌根治術(shù)等，術(shù)式選擇更多取決于手術(shù)醫(yī)生的個人專業(yè)能力和臨床診療經(jīng)驗，需要根據(jù)瘤體大小、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來確定手術(shù)入路、切除范圍以及是否在術(shù)中行冰凍病理切片或者擴大切除和前哨淋巴結(jié)清掃等，因此，目前無統(tǒng)一的手術(shù)切除標準。 由于兒童生長發(fā)育的特殊性，有學者認為手術(shù)應(yīng)最大程度保留乳腺組織。 對于瘤體直徑小于20 mm、邊界清楚、活動度良好、與周圍組織無粘連及無惡性傾向的兒童SBC，應(yīng)采用局部腫物切除手術(shù)［13］。 本例患兒在缺乏有效術(shù)前診斷的情況下，手術(shù)者根據(jù)個人認識與經(jīng)驗對患兒行局部腫物切除手術(shù)，自乳腺外側(cè)入路，見瘤體位于乳房外下象限，瘤體內(nèi)上方切線未達到乳頭，僅內(nèi)上方與乳腺組織緊密連接，周圍浸潤較輕；以瘤體為中心最大限度保留乳腺組織后將瘤體完整切除；術(shù)后病理檢查確診為兒童SBC；患兒家長要求前往?？漆t(yī)院行擴大切除（未見腫瘤）、前哨淋巴結(jié)活檢（陰性）。 有學者提出局部切除范圍不夠時可能引起SBC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此有人推薦于保乳術(shù)治療后再行前哨淋巴結(jié)活檢［14］。 兒童SBC 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是一個非常復(fù)雜的過程，涉及多因素，盡管有文獻報道SBC 遠處轉(zhuǎn)移中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但兩者相關(guān)性尚不確定［15］。 Hoda 等［16］報道14 例分泌性乳腺癌伴遠處轉(zhuǎn)移患兒中有4 例為兒童分泌性乳腺癌，其中1 例改良根治術(shù)后行前哨淋巴結(jié)活檢，均為陰性，術(shù)后174 個月仍死于轉(zhuǎn)移性肺癌；另1 例行單純保乳術(shù)的患兒，隨訪156 個月無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 McDivitt 等［1］報道7 例兒童分泌型乳腺癌，均行局部切除，術(shù)后均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 張連郁［17］報道2 例兒童SBC，1 例腫物直徑約20 mm，行局部切除術(shù)，術(shù)后1 年未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1 例直徑約70 mm，行改良根治術(shù)加化療，術(shù)后兩年未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Tavassoli 等［18］報道5 例兒童SBC，有2 例行局部切除，3 例行改良根治術(shù)，除1 例失訪外，其余4 例均預(yù)后良好。 對于腫瘤體積較大（直徑遠大于20 mm 者），邊緣不清，生長迅速，惡性傾向明顯，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移的患兒，絕大多數(shù)學者提倡行乳腺癌改良根治術(shù)或根治術(shù)加輔助化療。 常規(guī)化療藥物治療SBC 效果不佳，可使用酪氨酸酶和Ras 抑制劑治療［19］。有文獻報道Larotrectinib（LOXO-101）是一種原肌球蛋白相關(guān)激酶（TRKS）抑制劑，在多種成人和兒童腫瘤類型表達TRK融合的患者中具有抗腫瘤作用，Landman 等［20］將其用于治療SBC 伴浸潤和轉(zhuǎn)移的患兒，效果良好。 目前尚無證據(jù)表明內(nèi)分泌治療可改善兒童SBC 的預(yù)后，放療對兒童會造成放射性肺損傷，不推薦作為輔助性治療［13］。

SBC 為罕見疾病，絕大多數(shù)成人乳腺外科及小兒外科醫(yī)生對該病認識不足。 本例單純行病灶切除，切緣無腫瘤細胞，未給予擴大切除及淋巴結(jié)清掃。 從患兒家長選擇外院二次手術(shù)擴大切除及淋巴結(jié)清掃的結(jié)果來看，我們初次手術(shù)的決策是正確的。 我們對于該病例處理上的不足在于對于該疾病的預(yù)期判斷及術(shù)前檢查準備不足，術(shù)中未行快速冰凍切片。 通過該例診療結(jié)合文獻復(fù)習，我們體會，對于兒童乳腺占位性病變，可按成人乳腺外科完善必要的檢查，如MRI、鉬靶、穿刺活檢、超聲及彈性成像等；術(shù)中常規(guī)行冰凍切片病理檢查。 這樣既可以讓術(shù)前診斷更加接近病理結(jié)果，又可以使得醫(yī)生對該病的重視及認識程度增加，術(shù)中病理結(jié)果更可以幫助決定是否行擴大切除和淋巴結(jié)清掃。 切除腫瘤組織并保留正常乳腺組織，對于兒童后期的發(fā)育是有必要的，選擇最佳治療方案，可減少家庭經(jīng)濟負擔，同時減輕對患兒的心理及生理打擊。 目前關(guān)于腫瘤大小、粘連程度、患病年齡、是否有遠處轉(zhuǎn)移等因素對于該病遠期預(yù)后的影響尚不明確，有待后期進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索為時樂祥，論文調(diào)查設(shè)計為張一楠，數(shù)據(jù)收集與分析、論文結(jié)果撰寫為時樂祥，論文討論分析為張萬里