丁彩琳 陳亞軍

國家兒童醫(yī)學中心，首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院普外科，北京 100045

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是一種嬰兒期嚴重肝膽疾病，如不及時手術(shù)治療，患兒將于2 歲前死于嚴重終末期肝病［1］。 目前，BA 患兒的外科治療原則為序貫性治療，即先行Kasai 手術(shù)改善膽汁引流，出現(xiàn)肝移植指征時再行肝移植手術(shù)［2］。 盡早診斷和準確評估BA 患兒肝纖維化程度是判斷其預(yù)后、選擇治療方案及評價手術(shù)效果的關(guān)鍵［3］。 目前BA病因不明，有超過50%的患兒需肝移植［4］。 Kasai 手術(shù)日齡影響B(tài)A 患兒的預(yù)后已成為共識。 指南推薦BA 的確診方式是手術(shù)探查及術(shù)中膽道造影，輔以肝組織活檢［2］。 超聲作為一種無創(chuàng)檢查手段，可用于BA 的早期篩查及輔助診斷，對于改善BA 患兒預(yù)后有重要意義［2］。 目前判定肝纖維化程度的金標準為肝活檢，但由于其侵入性、可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥及存在抽樣誤差等缺點而無法在監(jiān)測和動態(tài)評估肝纖維化中被廣泛采用［5］。 無創(chuàng)評價肝纖維化成為近年來的研究熱點，超聲彈性成像技術(shù)（ultrasound elastography，UE）便是其中一種。

二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）是目前臨床上較先進的UE 之一，相比于其他彈性成像技術(shù)，其最大的優(yōu)勢在于能在常規(guī)超聲檢測的同時實時、定量、直觀地顯示肝臟硬度（liver stiffness measurement，LSM），完成對慢性肝病患者肝臟的“一站式” 評估［6-7］。 相比于目前應(yīng)用最為廣泛的瞬時彈性成像（transient elastography，TE），2D-SWE 不但適用范圍更廣、檢測成功率更高，而且診斷肝纖維化的效能不亞于TE［5-11］。 本文對2D-SWE 在BA 中的研究進展進行綜述。

一、超聲彈性成像技術(shù)分類

超聲彈性成像技術(shù)（ultrasound elastography，UE）的基本原理是通過不同的方式使組織內(nèi)產(chǎn)生形變或速度的變化，從而根據(jù)獲得的彈性值來評估組織的硬度［12-13］。 歐洲生物醫(yī)學超聲學會（European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology，EFSUMB） 發(fā)布的臨床UE 應(yīng)用指南與建議（2017）將其分為準靜態(tài)彈性成像和動態(tài)彈性成像兩大類［13］。 前者包括應(yīng)變率成像（strain rate imaging，SRI）和應(yīng)變彈性成像（strain elastography，SE），后者包括瞬時彈性成像（transient elastography，TE）、聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、二維剪切波彈性成像（two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE）和點剪切波彈性成像（point shear wave elastography，PSWE）。 世界超聲醫(yī)學和生物學聯(lián)合會（World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology，WFUMB） 發(fā)布的肝臟超聲彈性成像臨床應(yīng)用指南（2015）將其分為TE、ARFI 和SE 三大類；其中ARFI 技術(shù)包括PSWE 和2D-SWE［14］。

準靜態(tài)彈性成像因為無法確切知道通過超聲探頭對組織內(nèi)部所施加的壓力值，所以無法通過計算得出楊氏模量值，故無法對組織彈性進行定量評價。 基于剪切波的動態(tài)彈性成像技術(shù)可以通過楊氏模量值，對組織彈性做出定量評價。 以上技術(shù)目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的是2003 年進入臨床的TE，國內(nèi)外都已發(fā)布相關(guān)指南推薦TE 用于評價慢性肝病患者肝纖維化程度［15-19］。 但是， TE 存在局限性，如在肥胖（BMI≥30 kg／m2）、腹水或肋間隙狹窄的患者中應(yīng)用受到限制，且由于其缺少常規(guī)超聲圖像參照，難以有效避開血管、膽管等結(jié)構(gòu)的干擾，失敗率較高［7-8，20］。 文獻報道TE 在＜2 歲的兒童中失敗率高達17%［21］。 2D-SWE 是目前臨床上應(yīng)用的新一代UE，其能夠在灰階超聲的指示下實時定量地檢測組織彈性。 相比于TE，其適用范圍更廣，檢測成功率更高［6，21］。

（一）2D-SWE 技術(shù)原理簡介

2D-SWE 屬于動態(tài)彈性成像中的一種，是在ARFI 技術(shù)的基礎(chǔ)上加以改進而成。 探頭通過聲輻射力在組織不同深度連續(xù)聚焦，由于“馬赫錐”原理，被聚焦部位的組織產(chǎn)生橫向剪切波，再通過超高速成像技術(shù)探測剪切波，得到剪切波在組織內(nèi)的傳播速度（m／s），同時根據(jù)公式轉(zhuǎn)化為楊氏模量值（Pa 或kPa），以彩色編碼技術(shù)實時顯示被檢測組織的彈性圖［6，13，20］。 2D-SWE 通 過 調(diào) 節(jié) 感 興 趣 區(qū)（region of interest，ROI）的部位和大小實現(xiàn)LSM 的獲取。 被檢測組織硬度越高，其相應(yīng)的楊氏模量值越大。

（二）2D-SWE 測量結(jié)果的影響因素

如上所述，組織硬度是影響2D-SWE 測量的主要因素，基于此，2D-SWE 測得的LSM 可以反映肝臟硬度。 但臨床中還有一些不可避免的混雜因素會影響2D-SWE 檢測結(jié)果的準確性［12，22-23］。 對檢測者而言，不同型號的儀器及探頭得到的LSM 是不同的，不能直接比較［5，6，11-13］。 測量的部位、深度、ROI 的直徑、測量次數(shù)、取值方式也會影響LSM 的結(jié)果［6，13，22-23］。 目前在肝臟中行2D-SWE 測量的多是肝Ⅴ或Ⅵ段、深度距肝包膜0.3 ～3 cm、ROI 直徑1.0 ～2.5 cm、測量3～10 次，取中位數(shù)或者均值［6-7，21，24-27］。 建議各研究中心選擇經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員嚴格按照統(tǒng)一技術(shù)標準行2D-SWE 檢查［6，13］。 對被檢測者而言，體位、是否空腹、安靜狀態(tài)或運動后、呼吸狀態(tài)、肥胖等均會影響LSM 的測量［6，13，23］。 兒童需空腹3 h 以上、仰臥位、平靜呼吸狀態(tài)下測量［6-7，25］。 除此以外，2D-SWE 測量肝臟硬度還會受到肝臟脂肪變性、肝臟炎癥狀態(tài)、膽汁淤積、肝臟內(nèi)血容量等因素的影響［6，10，13，23，25］。

二、2D-SWE 在BA 診斷中的應(yīng)用

BA 患兒肝臟的病理表現(xiàn)包括膽管增生及炎癥反應(yīng)，伴隨肝內(nèi)纖維組織進行性增生［2］。 其肝硬度與正常嬰幼兒及其他膽汁淤積性疾病患者存在明顯差異［20］。 國內(nèi)外已有多項研究證實了2D-SWE 用于BA 診斷的可行性（表1）［28-36］。文獻報道2D-SWE 用于診斷BA 的中位年齡在27 ～75 d。 單獨使用2D-SWE 診斷BA 的ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.787 ～0.997，靈敏度為59.5%～100%，特異度為66.7%～100%［28-29，33-34，36］。 但不同超聲系統(tǒng)及探頭的最佳診斷界值存在差異，不能一概而論，指南建議在明確慢性肝病具體病因之前，應(yīng)結(jié)合腹部常規(guī)B 超結(jié)果對LSM 的檢查結(jié)果進行解釋［13］。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)將2D-SWE 和血液學指標（GGT 和ALT［29］）、灰階超聲結(jié)果結(jié)合用于診斷BA，較單獨使用2D-SWE 診斷BA 有更好的診斷效能［28］。

表1 2D-SWE 診斷BA 的相關(guān)文獻資料Table 1 Diagnostic performance of 2D-SWE for diagnosing BA

三、2D-SWE 在評價BA 肝纖維化中的應(yīng)用

肝纖維化進行性加重是導(dǎo)致BA 預(yù)后不良的重要原因之一。及時準確地評估術(shù)前肝纖維化程度是制定治療方案、預(yù)測Kasai 手術(shù)療效及預(yù)后的關(guān)鍵［3，38］。 UE 能夠通過LSM 反映肝纖維化程度已經(jīng)得到廣泛認可［38］。 目前國內(nèi)外都已發(fā)布相關(guān)指南推薦其用于評價慢性肝病患者肝纖維化程度［6，16-19］。 但由于2D-SWE 技術(shù)的新穎性以及BA 相對于病毒性肝炎的少見性，目前直接驗證2D-SWE 評價BA 肝纖維化的可行性研究較少［25］。

Tutar 等［25］通過對76 例慢性肝病患者（其中包括4 例BA）的LSM（儀器型號Aixplorer， SC6-1 凸陣探頭）及肝臟病理結(jié)果的分析，證實了2D-SWE 可以檢測出兒童肝臟有無肝纖維化。 當最佳截斷值為10.6 kPa 時，區(qū)分存在肝纖維化（F1 -4）和無肝纖維化的AUC 為0.95，靈敏度為91.5%，特異度為94.0%，但無法將基于Brunt 評分的肝纖維化準確分期。 同樣，Dillman 等［39］通過對62 例慢性肝病患者（其中包括8 例BA）的LSM［儀器型號Acuson S3000，9L4 探頭（4.0 ～5.7 Mhz）］及肝臟病理結(jié)果（Ishak 評分）的分析，證實2DSWE 可以檢測到有無肝纖維化但無法分期。 當最佳截斷值為2.15 m／s 時，區(qū)分無或輕度纖維化（F0 -2）與中重度纖維化（F3 -6）的AUC 為0.86，靈敏度為67%，特異度為97%。

Chen 等［7］對24 例BA 患者的LSM［儀器型號Aixplorer，SC6-1 凸陣探頭（1 ～6 MHz）］及肝臟病理結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)LSM 與肝纖維化分期（METAVIR 評分）呈正相關(guān)（r＝0.762）。 當最佳截斷值為9.4 kPa 時，區(qū)分無或輕度纖維化（F0 -1）與中重度纖維化（F2 -4）的AUC 為0.79，靈敏度為80.0%，特異度為73.7%。 段星星等［40］以Kasai 術(shù)中獲取肝組織病理結(jié)果為金標準，通過對49 例經(jīng)手術(shù)及病理確診的BA 患者術(shù)前行2D-SWE（儀器型號ToshibaAplio 500，14L5 線陣探頭，頻率10 ～14 MHz），證實LSM 與肝纖維化程度呈正相關(guān)（r＝0.779）；最佳截斷值取14.45 kPa 時， 鑒別肝硬化的AUC 為0.914，靈敏度為85.7%，特異度為89.3%。 Franchi 等［5］通過對45 例慢性肝病患者（其中包括11 例BA）的LSM［儀器型號Aixplorer，SL15-4 線陣探頭（4 ～15 MHz）和SC6-1 凸陣探頭（1 ～6 MHz）］及肝臟病理結(jié)果進行分析，證實2D-SWE 能夠?qū)和缙诟卫w維化進行準確評估（AUC 為0.90 ～0.99），且能夠?qū)?8.5%～96.8%的嬰兒和兒童肝纖維化按照METAVIR 評分系統(tǒng)對其肝纖維化階段正確分類。

由于以上研究樣本量均較小，且不同儀器及探頭得到的LSM 不能直接比較，目前各項研究得到的2D-SWE 評價BA肝纖維化分期的具體界值均有差異［12，41］。 加之肝脂肪變性，炎癥程度、膽汁淤積、肝內(nèi)血容量等也會影響LSM，因此解釋LSM 時，應(yīng)關(guān)注患者的臨床表現(xiàn)及ALT（可反映肝臟炎癥程度）、TB（可反映膽汁淤積情況） 等血清學指標綜合考量［13，23］。

四、2D-SWE 在評價BA 預(yù)后中的應(yīng)用

術(shù)前準確評價BA 患兒預(yù)后對于手術(shù)方式的選擇（Kasai手術(shù)或肝移植）有重要意義。 已有研究證實2D-SWE 可用于預(yù)測BA 患兒預(yù)后［7，27］。 Caruso 等［27］通過對24 例BA 患兒LSM（儀器型號RS85 Samsung，CA1-7A 凸陣探頭）、超聲、MRI以及Kasai 術(shù)后預(yù)后進行分析，發(fā)現(xiàn)LSM 與自體肝生存（native liver survivor，NLS）相關(guān)。 當取最佳截斷值9.6 kPa 時，判斷Kasai 術(shù)后預(yù)后理想與否（理想狀態(tài)定義為實驗室指標正常，沒有慢性肝病相關(guān)并發(fā)癥）的AUC 為0.82，靈敏度55.6%，特異度為100%。 Wang 等［24］基于158 例BA 患者LSM（儀器型號Aixplorer，SL15-4 線陣探頭）、年齡、GGT 和APRI 評分開發(fā)出組合列線圖模型，可以在Kasai 術(shù)前預(yù)測NLS 時間。 該研究建議，當LSM ＞23.1 kPa 且合并下列任意一項及以上指標時，應(yīng)考慮不行Kasai 術(shù)，而直接行肝移植術(shù)：年齡＞81 d，APRI ＞2.1 或GGT ＜1 056 U／L，患者NLS ＞1 年的概率小于50%。 Yokoyama 等［26］通過對34 例BA 患兒進行脾臟硬度（spleen stiffness，SS）測量（儀器型號Aplio i900，i8CX1 探頭）及內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，2D-SWE 能夠準確預(yù)測BA 患兒有無高危食管靜脈曲張，最佳截斷值取4. 12 m／s時，區(qū)分BA 患者是否發(fā)生高危食管靜脈曲張的AUC 為0.900，靈敏度92.9%，特異度為90.0%。 Gu 等［42］通過對152 例等待肝移植的BA 患者的LSM（儀器型號Aixplorer，SL15-4 線陣探頭，頻率4 ～5 Mhz）、常規(guī)超聲及血液學指標進行分析發(fā)現(xiàn)，2D-SWE 可用于評估等待肝移植的BA 患者的優(yōu)先程度。

五、前景與展望

2D-SWE 作為一種無創(chuàng)、新穎、便捷、可重復(fù)性高的檢查手段，在BA 中有很好的臨床應(yīng)用前景。 但目前尚無相關(guān)應(yīng)用共識和指南發(fā)布，可能是因為高質(zhì)量的研究仍較少，不同超聲系統(tǒng)的結(jié)果不能直接比較。 未來的研究中需要研究者客觀提供包括成像技術(shù)、研究對象、研究環(huán)境、混雜因素、操作者信息及研究參照標準等詳細信息，以便從目前遵循儀器制造商的建議轉(zhuǎn)向未來按照統(tǒng)一技術(shù)規(guī)范行2D-SWE 檢查［38］。 另外，驗證2D-SWE 評價BA 肝纖維化時，目前大多數(shù)研究采用的參照標準為Metavir、Ishak 或Brunt 病理評分。此種方法可能存在一定局限，一方面以上評分系統(tǒng)并不是針對BA 開發(fā)的；另一方面其結(jié)果為等級資料，與2D-SWE 獲取LSM 并不能最佳匹配［21］。 未來的研究中可采用新型的完全量化的病理技術(shù)，例如計算機輔助天狼星紅染色組織切片的數(shù)字化分析，將更有益于評價BA 患者的肝纖維化［21］。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索、論文調(diào)查和撰寫為丁彩琳，論文設(shè)計與指導(dǎo)為陳亞軍