時豪 呂志寶 陳舟

上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學附屬兒童醫(yī)院普外科，上海 200062

囊型淋巴管畸形（cystic lymphatic malformation，cLM）是兒童最常見的低流速脈管畸形，發(fā)病率為1／16 000 ～1／2 000，無性別或種族差異［1］。 其內(nèi)部分隔可將結(jié)構(gòu)劃分成大小不同的囊腔，cLM 按最小囊腔直徑可分為大囊型、微囊型及混合型。 本病好發(fā)于頭頸部，也可發(fā)生于腋下、縱隔、腹膜后等淋巴豐富的區(qū)域［2］。 結(jié)合患兒病史、體格檢查及影像學檢查較容易診斷。 目前治療該病的方法有手術切除、硬化劑注射、口服藥物、激光治療等［3］。 相較于傳統(tǒng)手術治療，硬化劑注射具有操作簡便、易重復、不留瘢痕、創(chuàng)傷小、不易損傷周圍組織結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢，已逐漸取代手術切除，成為應用最廣泛的治療方式［4］。 硬化劑注射藥物選擇多，不同藥物之間的療效和不良反應差異大。 多西環(huán)素屬四環(huán)素類抗生素，過去廣泛認為四環(huán)素類藥物禁用于8 歲以下兒童，是出于對永久性牙齒色素沉著并發(fā)癥的擔憂，許多研究中心并未將多西環(huán)素列為治療cLM 的常規(guī)藥物。 目前國內(nèi)對于多西環(huán)素注射治療cLM 的報道不多。 本研究回顧性分析單中心采用多西環(huán)素注射治療的大囊型和混合型cLM 患兒臨床資料，探討該方法治療cLM 的有效性與安全性。

材料與方法

一、一般資料

回顧性分析2018 年9 月至2020 年12 月上海市兒童醫(yī)院／上海交通大學附屬兒童醫(yī)院普外科收治并進行多西環(huán)素注射治療的13 例大囊型和混合型cLM 患兒資料，其中男6 例，女7 例，年齡3 個月至13 歲；病變位于頭頸部7 例，腋下1 例，上臂1例，胸壁1 例，腹膜后2 例，腘窩1 例。 1 例有頭頸部手術史。 所有患兒術前經(jīng)體格檢查、超聲、CT 或MRI 檢查診斷，并根據(jù)影像學結(jié)果歸類為大囊型或混合型cLM。 如患兒處于囊腔出血期或感染期，則先行保守治療，待囊腫穩(wěn)定后再予注射治療。 根據(jù)既往各中心的經(jīng)驗，我們將患兒單次注射最大劑量設置為≤20 mg／kg［5-7］。 通過影像學資料呈現(xiàn)的最大長徑、寬徑和厚徑按橢球體積公式評估囊腔內(nèi)液體總量。 本研究已通過上海市兒童醫(yī)院／上海交通大學附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2021R0 15），并獲得患兒家屬知情同意。

二、治療方法

患兒全身麻醉后取合適體位，喉罩插管，術野常規(guī)消毒鋪巾。 選用每瓶100 mg 的多西環(huán)素（海南通用康力制藥有限公司）粉劑，加入5 mL 生理鹽水（或滅菌注射用水）和5 mL 歐奈派克，配置成濃度為10 mg／mL 的注射液。 將三通管（德國貝朗公司）連接頭皮針（浙江康德萊醫(yī)療器械股份有限公司）并在一端外接注射器，開啟血管顯影的超聲模式，在該模式引導下經(jīng)皮穿刺。 超聲圖像確定針尖位于囊腔內(nèi)后，打開三通管閥門，抽盡囊腔內(nèi)液體。按抽液量體積的1／3 ～1／2 標準注射多西環(huán)素（注射量根據(jù)術前評估的囊腔內(nèi)液體量平均分配），在藥物注入囊腔時注意觀察穿刺針尖的位置，確保針尖始終位于囊腔內(nèi)；同時記錄注射后囊腔的大致形態(tài)，避免重復穿刺誤將藥物引流。 術后即刻行床旁透視。 淺表病變用彈力繃帶加壓包扎傷口24 h，防止藥物自穿刺口外溢。 若患兒出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛癥狀，予以對癥處理。

三、療效評判

在初次注射后4 ～6 周，對患兒進行初次隨訪。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、超聲或其他影像學檢查。 根據(jù)手術前后病變范圍判斷體積縮小程度。 將療效分為治愈（體積減?。?0%或病變消失）、有效（體積減小＞50%）、部分有效（體積減?。?0%）和無效（體積減?。?0%或體積無減?。?。 如患兒治療效果未達到有效標準（即治療無效或外觀體積無明顯變化者），則予重復注射。 若再次注射后仍療效欠佳，則選擇手術治療。 總有效率＝（治愈+有效+部分有效）例數(shù)／總例數(shù)，治愈率＝治愈例數(shù)／總例數(shù)。

結(jié) 果

13 例患兒圍手術期均不使用抗生素，共進行19次注射，其中2 例治療3 次，2 例治療2 次，其余均治療1 次。 治療劑量（174 ±201）mg（50 ～810 mg）。隨訪時間（9 ±6.17）個月（4 ～27 個月）。 病變體積縮小40%～100%，平均85.6%。 9 例達到治愈標準，2 例有效，2 例部分有效，體積縮小均超過40%；總體有效率100%，治愈率69.2%。 術后1 例出現(xiàn)嘔吐，次日自行緩解。 2 例出現(xiàn)局部疼痛，對癥處理后緩解；3 例術后2 周內(nèi)出現(xiàn)局部腫脹，均在第1 次隨訪時好轉(zhuǎn)；1 例發(fā)生囊內(nèi)出血，再次入院予止血治療后好轉(zhuǎn)。 13 例均未發(fā)生四環(huán)素牙、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。 典型病例照片見圖1。

圖1 1 例2 歲女性右側(cè)胸部大囊型淋巴管畸形患兒照片 A：術前胸部正面觀； B：術前胸部CT 冠狀位片； C：術中超聲引導圖，可見注射器針尖； D：術后床旁正位X 線片，囊腔向下延伸，邊界清晰，未見藥物溢出； E：術后6 周胸部正面觀，腫塊明顯縮小Fig.1 Photograph before and after injection in a 2-year-old girl with right chest macrocystic lymphatic malformation. Radiography before，during and after injection

討 論

淋巴管畸形屬低流速血管畸形，其發(fā)病機制目前尚未明確。 PIK3／AKT／mTOR 是調(diào)控正常脈管生成及發(fā)育的信號通路。 Luks 等［8］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)LM都是由編碼體細胞PIK3 催化亞基的PIK3CA 突變導致，該突變增強了其與細胞膜的結(jié)合，進一步激活激酶，促進細胞的生長、增殖和遷移。 此外，PIK3／AKT／mTOR 信號通路上下游的分子表達異常也可能導致該病的發(fā)生，包括LYVE1、VEGFR3 及其配體VEGFC 和VEGFD、PROX1、NRP2、ANGPT2等，以上都是治療LM 的潛在靶點［9］。

一、多西環(huán)素治療cLM 概況

多西環(huán)素于1995 年首次被Molitch 等［10］嘗試用于治療cLM，并取得良好療效。 盡管已被用于治療cLM 近30 年，但多西環(huán)素的作用機制仍未明確，可能與以下機制有關： ①多西環(huán)素誘導的炎癥反應能使異常的淋巴內(nèi)皮細胞瘢痕化和皺縮； ②多西環(huán)素通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和淋巴管生成過程中的血管內(nèi)皮生長因子，致使膠原蛋白和纖維蛋白沉積，導致內(nèi)皮細胞粘連和纖維化［11-13］。

在療效方面，Cheng［14］對多西環(huán)素注射治療頭頸大囊型和混合型cLM 的療效進行總結(jié)，總有效率為84.2%，僅接受單次注射者有效率可達60.5%。 但長久以來，所有治療手段對微囊型cLM 療效均不佳，因此也限制了該疾病總體療效的提升。 近年來，一些研究者嘗試在藥物劑型上進行創(chuàng)新以提高療效。Markovic 等［15］將聚多卡醇和十四烷基硫酸鈉制備成泡沫硬化劑，對低流速脈管畸形進行注射治療，療效滿意。 在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)當囊腔體積較大時，無法按引流液體量的1／3 ～1／2 進行注射，僅能按照單次極量（即≤20 mg／kg）治療。 因此，改變多西環(huán)素的劑型或許能解決這一矛盾。 泡沫劑型不僅能減少注射總劑量、降低不良反應的發(fā)生率，還能增加藥物與管壁接觸的表面積，從而更有效發(fā)揮藥物對異常內(nèi)皮細胞的作用［16］。 然而，泡沫硬化劑的穩(wěn)定性與多重因素有關，包括溫度、藥物濃度、氣體-液體比例、氣體種類等［17］。 如何制備穩(wěn)定泡沫劑型的多西環(huán)素，還需進一步研究。

注射多西環(huán)素治療cLM 的不良反應包括疼痛、局部腫脹、發(fā)熱、嘔吐、皮膚水泡和瘢痕等［3］。 其引起的局部炎癥反應可致壓迫或加重壓迫，威脅患兒生命。 本研究中有3 例患兒注射后出現(xiàn)反應性水腫，并發(fā)生相關癥狀。 結(jié)合既往文獻及本研究結(jié)果，我們認為多西環(huán)素注射治療cLM 的指征為： ①無壓迫癥狀的大囊型cLM； ②以大囊型為優(yōu)勢的混合型cLM。 治療后神經(jīng)損傷如Horner's 綜合征等也有報道，但發(fā)生率極低，且大多能自行恢復［5，18］。 我們采用超聲引導、全身麻醉下注射，能夠清晰顯示病變內(nèi)部結(jié)構(gòu)，精確監(jiān)測注射全過程，避免誤傷血管及遺漏未注射的囊腔。 此外，我們在溶劑中加入水溶性造影劑，并在注射后即刻透視，這不但有利于觀察整個囊腔的范圍、結(jié)構(gòu)、交通性等，還能判斷藥物是否溢出或誤入血管及其他組織中。

本研究雖然基本達到了預期的研究目的，但也存在一些不足之處。 首先，cLM 的病灶多為不規(guī)則型，我們僅利用三維空間中各軸最大徑，按照橢球體積計算病變范圍，對比術前和術后瘤體的變化來評估療效，存在一定的系統(tǒng)誤差。 其次，本研究中我們采用的藥物濃度為10 mg／mL，而世界范圍內(nèi)目前也沒有治療的最佳藥物濃度及劑量建議，其合理性還有待進一步研究。 最后，因隨診時間較短，患兒可能在將來復發(fā)或出現(xiàn)遲發(fā)性不良反應，這需要更長時間的隨訪來確證。

綜上所述，多西環(huán)素注射用于治療大囊型和混合型囊性淋巴管畸形的有效性和安全性較高，可作為該病的治療選擇之一。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索為時豪、陳舟，論文調(diào)查設計為陳舟，數(shù)據(jù)收集與分析為時豪、陳舟，論文結(jié)果撰寫為時豪，論文討論分析為時豪、陳舟、呂志寶