陳昆 陳虹 方潔

摘 要 目的：探討臨床藥師在中毒性表皮壞死松解癥繼發(fā)膿毒血癥患者的治療方案制定、治療藥物監(jiān)測(cè)、皮膚護(hù)理、不良反應(yīng)防治中的作用和價(jià)值。方法：臨床藥師通過(guò)ALEND評(píng)分識(shí)別可疑致敏藥物為布洛芬，根據(jù)患者病原學(xué)檢查結(jié)果，運(yùn)用治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化抗感染治療方案，同時(shí)對(duì)患者皮膚護(hù)理、藥物不良反應(yīng)等進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：治療后患者感染得到有效控制，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，且未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：臨床藥師對(duì)患者實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可優(yōu)化治療方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估可能出現(xiàn)的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，提高了藥物治療的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞 中毒性表皮壞死松解癥 膿毒血癥 臨床藥師 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類號(hào)：R758.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2022）09-0058-05

引用本文 陳昆， 陳虹， 方潔. 1例中毒性表皮壞死松解癥繼發(fā)膿毒血癥的藥物治療及監(jiān)護(hù)[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（9）： 58-62.

Pharmaceutical care of a case of toxic epidermal necrolysis secondary to sepsis

CHEN Kun1，2， CHEN Hong3， FANG Jie2

（1. Department of Pharmacy， the Hospital affiliated to Southwest Medical University， Luzhou 646000， China； 2. Department of Pharmacy， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 3. Department of Pulmonary and Critical Care Medicine， Ruijin Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role and value of clinical pharmacists in the formulation and adjustment of treatment plans， drug monitoring， skin care and prevention of adverse reactions for toxic epidermal necrolysis secondary to sepsis. Methods： Clinical pharmacists identified ibuprofen as the suspected sensitizer by ALEND score， used therapeutic drug monitoring to assist clinicians to optimize the anti-infective treatment plan based on the results of etiological examination and the characteristics of PK/PD of antibiotics in burn patients and also conducted pharmaceutical care for patients’ skin care， adverse drug reactions and so on. Results： Her infection was effectively controlled， clinical symptoms were improved， and no adverse drug reactions occurred after treatment. Conclusion： The whole-course pharmaceutical care provided by clinical pharmacists for patients with toxic epidermal necrolysis can optimize the treatment plan， timely detect and evaluate possible serious adverse drug reactions， and improve the safety and effectiveness of drug treatment.

KEY WORDS toxic epidermal necrolysis； sepsis； clinical pharmacist； pharmaceutical care

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）和史提芬-強(qiáng)生癥候群（Stevens-Johnson syndrome，SJS）是一種嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，以表皮剝脫和黏膜損害為特征，表皮剝脫面積≥30%時(shí)被診斷為TEN[1]。70%～90%的SJS/TEN由藥物導(dǎo)致，最常見(jiàn)的致敏藥物包括抗生素、別嘌醇、非甾體類抗炎藥和抗癲癇藥[2]。SJS/TEN急性期可累及多個(gè)臟器，出現(xiàn)腎衰竭、腸道病變、肺部病變和膿毒血癥等一系并發(fā)癥，如不及時(shí)救治可能危及患者生命[1]。本研究記錄臨床藥師對(duì)1例TEN繼發(fā)膿毒血癥患者治療全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在TEN治療中的作用與價(jià)值。

1 病例資料

患者，女性，25歲，體重50 kg。因“確診亞急性皮膚紅斑狼瘡17年，發(fā)熱皮疹3月余，加重5 d”入院?；颊咴和忾L(zhǎng)期口服醋酸潑尼松片10 mg qd、沙利度胺50 mg qn，期間病情穩(wěn)定。2020年5月5日，患者受涼后發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，Tmax 39.3 ℃，自行服用布洛芬后體溫可降至正常，但隨后再次發(fā)熱。2020年5月8日自行加用奧司他韋、阿莫西林后，晚上出現(xiàn)軀干處紅斑、瘙癢，次日加重蔓延至面部、頸部、四肢，伴顏面部浮腫，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療后皮疹好轉(zhuǎn)。但2020年7月23日患者出現(xiàn)全身多發(fā)水皰，皰液澄清，予以甲潑尼龍60 mg qd ivgtt、丙種球蛋白20 g治療后，水皰逐漸結(jié)痂干涸，但反復(fù)出現(xiàn)新發(fā)水皰。2020年8月14日起水皰明顯增多，融合，表皮剝脫。2020年8月18日患者再次發(fā)熱，Tmax 38.6 ℃，病情危重，于8月19日轉(zhuǎn)入我院皮膚科。

查體：顏面、軀干、四肢廣泛皮膚剝脫，尼氏征陽(yáng)性，剝脫面積>80%，其上有大面積糜爛面，糜爛面大量滲出，部分為膿性分泌物。生殖器及口腔黏膜可見(jiàn)糜爛。

輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）3.95×109/L，中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）% 71.7%；C-反應(yīng)蛋白（CRP）35 mg/L；降鈣素原（PCT）0.31 ng/mL；自身免疫抗體檢測(cè)示：ANA顆粒型1∶2 560，抗Chrom抗體（+），抗SSA抗體（+），抗SSB抗體（+），抗SmRNP抗體（+），抗RNP抗體（±），抗RNP A抗體（±）；肝功能、腎功能未見(jiàn)異常。

診斷：中毒性表皮壞死松解癥；亞急性皮膚紅斑狼瘡。

2 治療經(jīng)過(guò)

3 討論

3.1 可疑致敏藥物的識(shí)別

目前，TEN的治療還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的診療指南，早期對(duì)可疑致敏藥物的識(shí)別和及時(shí)停藥是治療的首要步驟和關(guān)鍵點(diǎn)，臨床主要使用因果關(guān)系評(píng)估工具（causality assessment tools，CAT）來(lái)評(píng)估藥物與嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，例如ALDEN評(píng)分[3]、Liverpool評(píng)分[4]和 Naranjo評(píng)分[5]。其中ALDEN評(píng)分是完全針對(duì)SJS或TEN所設(shè)計(jì)，是目前識(shí)別TEN致敏藥物的最佳評(píng)估工具。臨床藥師詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史用藥史后，初步推斷出可能導(dǎo)致該患者發(fā)生TEN的藥物為布洛芬、阿莫西林、奧司他韋，分別對(duì)上述3種藥物進(jìn)行ALDEN評(píng)分：布洛芬4分（可能）、阿莫西林-2分（極不可能）、奧司他韋-4分（極不可能）（表2）。

3.2 抗感染治療方案的制定與調(diào)整

膿毒血癥是導(dǎo)致TEN患者死亡的主要原因，最常見(jiàn)的病原體為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，其次是鮑曼不動(dòng)桿菌以及腸桿菌科細(xì)菌，當(dāng)懷疑發(fā)生膿毒血癥時(shí)，應(yīng)盡早地給予對(duì)腸桿菌科細(xì)菌以及皮膚培養(yǎng)的病原菌有活性的抗菌藥物治療[6-7]。由于TEN疾病本身可能引起肝腎功能不全，而且TEN患者大面積表皮剝脫后大量體液和蛋白的流失造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，都會(huì)對(duì)抗菌藥物的PK/PD產(chǎn)生較大影響，增加了抗感染治療的難度。

目前對(duì)CRAB的治療通常以多黏菌素或者替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。替加環(huán)素在皮膚和軟組織中濃度和滲透性高，且替加環(huán)素可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）促進(jìn)燒傷患者傷口愈合，對(duì)于多藥耐藥（multidrug resistant，MDR）或廣泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染患者，建議替加環(huán)素的給藥方案為200 mg負(fù)荷劑量，100 mg q12h維持治療[8-9]。Chung等[10]發(fā)現(xiàn)多黏菌素E聯(lián)合阿米卡星能有效清除幸存的鮑曼不動(dòng)桿菌，有助于其所致嚴(yán)重感染的治療。因此予以硫酸黏菌素50萬(wàn)單位q8h ivgtt+替加環(huán)素100 mg q12h ivgtt+阿米卡星600 mg qd ivgtt抗感染。但硫酸黏菌素聯(lián)合阿米卡星可能會(huì)增加腎毒性，因此對(duì)于硫酸黏菌素劑量的選擇和治療藥物監(jiān)測(cè)就顯得極為重要。硫酸黏菌素僅在我國(guó)批準(zhǔn)上市，說(shuō)明書推薦首劑100萬(wàn)單位，之后50萬(wàn)單位，q8～12h維持，目前缺乏重癥感染或嚴(yán)重?zé)齻颊叩挠盟幗?jīng)驗(yàn)。Bode-B？ger等[11]報(bào)道了1例嚴(yán)重?zé)齻^發(fā)膿毒血癥的患者，給予多黏菌素E甲磺酸鈉（colistimethate sodium，CMS）負(fù)荷劑量9百萬(wàn)單位，維持劑量3百萬(wàn)單位（≈90 mg CBA）q8h，兩天后測(cè)得多黏菌素E峰谷濃度分別為0.91 mg/L和0.48 mg/L，未能達(dá)到有效的血藥濃度。Lee等[12]關(guān)于燒傷患者的群體藥動(dòng)學(xué)研究表明，燒傷患者多黏菌素E的半衰期（6.6 h）明顯短于其他重癥患者。此外，該患者入院后始終處于腎功能亢進(jìn)狀態(tài)，肌酐清除率基本維持在150 mL/min以上，因此臨床藥師建議增加硫酸黏菌素給藥頻次為50萬(wàn)單位q6h ivgtt。同時(shí)對(duì)硫酸黏菌素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，在給藥后第4天測(cè)得硫酸黏菌素谷、峰濃度分別為1.20 mg/L和3.70 mg/L，估算平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度（average steady-state concentration，ACSS）為2.45 mg/L，達(dá)到《多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南》推薦的2 mg/L的PK/PD靶值[13]。經(jīng)過(guò)上述抗感染治療后，患者于1周后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，2周后創(chuàng)面培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，體溫也較前降低，各項(xiàng)感染指標(biāo)正常，前胸和四肢新生表皮達(dá)90%，背部、臀部由于長(zhǎng)期受壓，新生表皮較少，但滲出明顯減少，說(shuō)明患者的感染得到了有效控制。

3.3 皮膚的管理

TEN患者存在廣泛的表皮剝脫和黏膜損傷，導(dǎo)致皮膚黏膜屏障功能受損，因此皮膚的消毒和促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)也是治療的關(guān)鍵。因此，前期給予患者鹽酸利多卡因0.6 g+硫酸慶大霉素48萬(wàn)U+地塞米松磷酸鈉注射液50 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL bid濕敷創(chuàng)面，可以起到消毒、抗炎、止痛的作用。后期由于創(chuàng)面多次培養(yǎng)出CRAB和真菌，于是先使用洗必泰對(duì)創(chuàng)面、外陰、腋窩等部位消毒，然后將復(fù)方多黏菌素B軟膏、莫匹羅星軟膏、克霉唑軟膏混合后均勻涂抹于油紗上，再將凡士林紗布敷于創(chuàng)面或者使用銀離子敷料外敷。凡士林紗布可以增強(qiáng)屏障功能，減少水分流失并促進(jìn)皮膚再生[14]。而多項(xiàng)研究[15-16]表明銀離子敷料具有很強(qiáng)的抗菌活性，能夠促進(jìn)表皮再生，而且使用方便安全，每2～3 d更換1次即可，與凡士林紗布交替使用效果佳。

參考文獻(xiàn)

[1] Duong TA， Valeyrie-Allanore L， Wolkenstein PP， et al. Severe cutaneous adverse reactions to drugs[J]. Lancet， 2017， 390（10106）： 1996-2011.

[2] Bettuzzi T， Ingen-Housz-Oro S， Purtillo CC， et al. Changing spectrum of suspected drugs of epidermal necrolysis： a World Health Organization pharmacovigilance database analysis from 1997-2020[J]. J Am Acad Dermatol， 2021， 85（6）： 1581-1584.

[3] Sassolas B， Haddad C， Mockenhaupt M， et al. ALDEN， an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis： comparison with case-control analysis[J]. Clin Pharmacol Ther， 2010， 88（1）： 60-68.

[4] Gallagher RM， Kirkham JJ， Mason JR， et al. Development and inter-rater reliability of the Liverpool adverse drug reaction causality assessment tool[J]. PLoS One， 2011， 6（12）： e28096.

[5] Naranjo CA， Busto U， Sellers EM， et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther， 1981， 30（2）： 239-245.

[6] Creamer D， Walsh SA， Dziewulski P， et al. UK guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg， 2016， 69（6）： e119-e153.

[7] Koh HK， Chai ZT， Tay HW， et al. Risk factors and diagnostic markers of bacteraemia in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis： a cohort study of 176 patients[J]. J Am Acad Dermatol， 2019， 81（3）： 686-693.

[8] Simonetti O， Cirioni O， Lucarini G， et al. Tigecycline accelerates staphylococcal-infected burn wound healing through matrix metalloproteinase-9 modulation[J]. J Antimicrob Chemother， 2012， 67（1）： 191-201.

[9] De Pascale G， Montini L， Pennisi M， et al. High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria[J]. Crit Care， 2014， 18（3）： R90.

[10] Chung ES， Ko KS. Eradication of persister cells of Acinetobacter baumannii through combination of colistin and amikacin antibiotics[J]. J Antimicrob Chemother， 2019， 74（5）： 1277-1283.

[11] Bode-B？ger SM， Schopp B， Tr？ger U， et al. Intravenous colistin in a patient with serious burns and borderline syndrome： the benefits of therapeutic drug monitoring[J]. Int J Antimicrob Agents， 2013， 42（4）： 357-360.

[12] Lee J， Han S， Jeon S， et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin in burn patients[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2013， 57（5）： 2141-2146.

[13] Tsuji BT， Pogue JM， Zavascki AP， et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins： endorsed by the American College of Clinical Pharmacy（ACCP）， European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases （ESCMID）， Infectious Diseases Society of America （IDSA）， International Society for Anti-infective Pharmacology （ISAP）， Society of Critical Care Medicine（SCCM）， and Society of Infectious Diseases Pharmacists（SIDP）[J]. Pharmacotherapy， 2019， 39（1）： 10-39.

[14] Seminario-Vidal L， Kroshinsky D， Malachowski SJ， et al. Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis in adults[J]. J Am Acad Dermatol， 2020， 82（6）： 1553-1567.

[15] Haung SH， Wu SH， Sun IF， et al. AQUACEL Ag in the treatment of toxic epidermal necrolysis （TEN）[J]. Burns， 2008， 34（1）： 63-66.

[16] Smith SD， Dodds A， Dixit S， et al. Role of nanocrystalline silver dressings in the management of toxic epidermal necrolysis （TEN） and TEN/Stevens-Johnson syndrome overlap[J]. Australas J Dermatol， 2015， 56（4）： 298-302.