羅鑫，孫繼紅,，李佳妮，楊勇

（1.中國藥科大學新藥安全評價研究中心，江蘇 南京 211198；2.南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇 南京 210038）

據2020年統(tǒng)計數(shù)據顯示，全球新發(fā)癌癥中，肺癌發(fā)病率排名第2，致死率排名第1[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌發(fā)病率的80%。有研究首次證實了亞裔肺腺癌患者腫瘤中高表達表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變基因，總突變率為51.4%[2]。流行病學研究表明，約有30% ～ 40%的亞洲NSCLC患者和10% ～ 20%的高加索人種NSCLC患者腫瘤呈EGFR突變陽性[3]。EGFR突變的NSCLC患者對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）敏感，表現(xiàn)出高應答率[4]，且EGFR-TKIs能提高患者2年相對存活率[1]。雖然EGFR-TKIs為EGFR突變的NSCLC患者帶來了很好的臨床獲益，但大多數(shù)患者在接受治療后會產生獲得性耐藥[5]。臨床一線推薦用藥第3代EGFRTKIs奧希替尼也難以避免耐藥的發(fā)生，且目前還沒有針對奧希替尼耐藥的藥物。本文介紹了EGFR突變和激活、EGFR與NSCLC的相關性，1代、2代和3代EGFR-TKIs及相關耐藥機制，最后對目前在研的新一代EGFR-TKIs進行綜述，希望為后續(xù)EGFR-TKIs的研究提供參考。

1 表皮生長因子受體概述

EGFR是由HER1（ErbB1）基因編碼的一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），也稱HER1（ErbB），屬于ErbB家族，同家族成員還 有HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）及HER4（ErbB4）[6]。每個ErbB受體都由1個大的胞外區(qū)、單個跨膜結構域（transmembrane，TM）、細胞內膜旁域（juxtamembrane，JM）、酪氨酸激酶結構域和C末端調控區(qū)組成[7]。EGFR需要與配體EGF結合才能被激活[8]。當特異性配體與EGFR胞外結構域結合，會觸發(fā)受體同源或異源二聚化，二聚化會刺激RTK活性，從而促使多個酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，啟動信號下游通路，如大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，Ras）-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Raf protein kinase，Raf）-促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、信號轉導及轉錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）等，調控細胞增殖、遷移、分化和凋亡，與生長發(fā)育、血管生成、炎癥反應、腫瘤的形成與惡化密切相關[6-8]。

迄今為止，癌癥體細胞突變目錄（catalogue of somatic mutations in cancer，COSMIC）數(shù)據庫已報道了約590種EGFR突變，絕大多數(shù)突變存在于酪氨酸激酶結構域的前4個外顯子（18、19、20和21外顯子）中[9]。在NSCLC中，85% ～ 90%的突變類型為19外顯子缺失突變（Del19）和21外顯子L858R點突變，被稱為“經典突變”[10]，因它們對EGFR-TKIs敏感，也稱EGFR“敏感突變”[11]。Del19和L858R敏感突變引起EGFR受體構象變化，可以不依賴配體形成受體二聚體，受體從失活狀態(tài)轉向活化狀態(tài)，激活下游信號通路[12]。野生型和突變型EGFR受體之間的構象變化導致了EGFR突變細胞對EGFR信號的依賴，使得EGFR-TKIs在治療EGFR突變的NSCLC患者中更加有效[13]。

2 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑

2003年，美國FDA批準阿斯利康公司研制的第1代EGFR-TKIs吉非替尼（gefitinib，1）上市，開啟了NSCLC靶向治療時代[14]。除此之外，第1代EGFR-TKIs還包括厄洛替尼（erlotinib，2），用于治療經傳統(tǒng)化療失敗的晚期NSCLC[14]。第1代EGFR-TKI屬于可逆抑制劑，通過與三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）競爭，可逆性地結合EGFR酪氨酸激酶結構域，從而抑制EGFR磷酸化，進而阻斷下游信號通路激活[11]。吉非替尼和厄洛替尼對Del19和L858R敏感突變具有顯著的療效，NSCLC患者在接受治療后的陽性反應率約為60% ～80%[13]。盡管第1代EGFR-TKIs有較好的臨床獲益，但大多數(shù)患者在接受近9 ～ 14個月的治療后會面臨耐藥問題[15]。其中約60%的患者發(fā)生T790M耐藥突變，T790M 突變是EGFR基因20號外顯子第790位點的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）取代，從而引入更大體積的氨基酸側鏈，產生了與ATP結合口袋結合的空間位阻，或通過增加EGFR對ATP的結合親和力，進而激活下游的信號通路，產生獲得性耐藥[5,16]。

針對第1代EGFR-TKIs產生的耐藥問題，研究人員研發(fā)了第2代EGFR-TKIs。以阿法替尼（afatinib，3）為代表的第2代EGFR-TKIs是強效不可逆TKI，可阻斷整個ErbB家族激酶結構域[17]。第2代EGFR-TKIs還包括達克替尼（dacomitinib，4）[18]、來那替尼（neratinib，5）[19]等。研究顯示，阿法替尼和達克替尼比吉非替尼更能顯著地改善EGFR突變的NSCLC患者中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）[20-21]。阿法替尼能夠克服T790M突變引起的獲得性耐藥，但由于同時抑制野生型（wild type，WT）EGFR，導致阿法替尼僅有狹窄的治療窗[22-23]，患者用藥后會引起嚴重的不良反應，如腹瀉、皮疹等[24]。

鑒于第1代和第2代EGFR-TKIs的局限，研究人員開發(fā)了不僅可以克服T790M耐藥突變還可以對EGFRWT有選擇性的第3代EGFR-TKIs（見表1）。奧希替尼（osimertinib，6）是一種不可逆的第3代EGFR-TKIs，作用于EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，通過與酪氨酸激酶區(qū)ATP結合域的第797位點半胱氨酸殘基共價結合，抑制EGFR激活，且能夠進入中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮藥效,并且對EGFRWT有良好選擇性[25]。AURA3臨床研究結果顯示奧希替尼使T790M耐藥突變的患者獲得很好的臨床獲益，且比鉑類化療更有效[26]。FLAURA臨床研究進一步顯示，奧希替尼在治療EGFR突變的NSCLC患者時，其PFS和總體生存率（overall survival，OS）優(yōu)于第1代EGFR-TKIs，對腦轉移患者有更好的療效，并且具有更好的安全性[27]。2021年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦奧希替尼作為EGFR突變的晚期或轉移性 NSCLC 患者一線系統(tǒng)治療優(yōu)先選擇方案[28]。奧希替尼是目前唯一被美國FDA批準上市的第3代EGFR-TKIs，除此之外，我國也有2款國產第3代EGFR-TKIs已獲國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準上市，分別是阿美替尼（7）[29]和伏美替尼（8）[30]，詳情見表1。

表 1 國內已上市第3代EGFR-TKIsTable 1 The third-generation EGFR-TKIs have been listed in China

3 奧希替尼耐藥機制

遺憾的是，患者使用奧希替尼后也不可避免地出現(xiàn)了獲得性耐藥[31]。由于阿美替尼和伏美替尼與奧希替尼骨架相同，所以大概率有發(fā)生交叉耐藥的可能性。 以奧希替尼為例，第3代EGFR-TKIs的獲得性耐藥機制可以分為2種類型：EGFR依賴性耐藥和EGFR非依賴性耐藥機制[32]，前者主要包括繼發(fā)突變和缺失/擴增，后者主要包括組織學轉化、旁路激活和下游通路改變。

在EGFR依賴性耐藥中，C797S突變是奧希替尼最常見的耐藥突變，該突變是EGFR第20號外顯子797位點的絲氨酸（S）被替代為半胱氨酸（C）的錯義突變。由于該位點位于EGFR的酪氨酸激酶區(qū)，發(fā)生C797S突變后奧希替尼不能與ATP結合域共價結合，無法發(fā)揮抑制作用，因而導致耐藥發(fā)生[33]。根據C797S突變與T790M突變是否位于同一等位基因上，分為順式突變（位于同一等位基因，約占98%）和反式突變（位于不同等位基因，約占2%）[34]。當奧希替尼用作一線治療時，C797S 突變主要以單獨形式存在，突變頻率為7%，是僅次于間質上皮細胞轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）擴增的第2大常見耐藥機制[33]； 當奧希替尼二線治療EGFRT790M突變患者時，C797S突變占耐藥機制的19%以上[23]。目前臨床上對于C797S反式突變患者采用第1代和第3代EGFR-TKIs聯(lián)合用藥治療，但是對于C797S順式突變的患者還沒有有效的治療方案和藥物[35-36]。除 C797S 突變外，L718Q突變[37]、G724S突變[38]、L792F/H突變[39]、G796R/S/D突變[39-40]、G719X突變[41]、S768I突變[42]等罕見突變也是導致奧希替尼耐藥的原因。49%的患者在接受奧希替尼治療過程中會失去T790M突變，T790M突變的缺失表現(xiàn)為對二線奧希替尼治療產生耐藥，耐藥機制通常與KRAS突變、MET擴增、小細胞轉化和基因融合等有關[43]。Oxnard等[44]通過活檢測序發(fā)現(xiàn)早期耐藥通常與T790M突變缺失有關，晚期耐藥與T790M突變保留有關。此外，研究證明了野生型EGFR等位基因的擴增是一種新的耐藥機制[45]。

EGFR非依賴性機制中，MET基因擴增是旁路激活中最常見的機制，其發(fā)生率為10% ～ 30%[44]，其能夠不依賴EGFR持續(xù)激活EGFR下游信號通路，如Ras/Raf/MAPK和PI3K-AKT信號通路[46]；ErbB家族的另一成員HER2擴增[47]、胰島素樣生長因子基因（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）擴增[48]、成纖維細胞生長因子受體基因（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）擴增[49]都能通過旁路激活導致奧希替尼耐藥。下游Ras/Raf/MAPK信號通路中NARS突變[50]、KRAS突變[47]，PI3K-AKT信號通路中PIK3CA突變或擴增以及PTEN缺失會引起下游信號通路異常[33]，編碼細胞周期蛋白基因改變、致癌基因融合[33]等都會導致患者產生獲得性耐藥。此外，小細胞轉化[51]、鱗狀細胞轉化[52]和上皮間質細胞轉化[53]等組織學轉化也是患者產生獲得性耐藥的原因。

4 新一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑

為了解決奧希替尼的耐藥問題，特別是目前還沒有針對T790M突變后的EGFRC797S繼發(fā)突變藥物，開發(fā)新一代EGFR-TKIs迫在眉睫，部分在研EGFR-TKIs 情況如表2所示。

表 2 部分在研表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的細胞活性值Table 2 Part of being studied EGFR-TKIs’cell activity values

4.1 EAI045

2016年5月，Jia等[54]在Nature發(fā)表重磅研究，宣布研發(fā)了一種能夠克服奧希替尼耐藥的新一代EGFR-TKIs EAI045（9），EAI045是通過高通量篩選經結構優(yōu)化得到的一種非ATP競爭變構抑制劑。體外研究表明，在L858R/T790M突變的NCI-H1975細胞和穩(wěn)定轉染L858R/T790M突變的NIH-3T3細胞中，EAI045降低EGFR的自身磷酸化并且能抑制細胞增殖，但對Del19突變的腫瘤細胞和EGFRWT細胞無效。將EAI045和西妥昔單抗（EGFR二聚體干擾單克隆抗體）聯(lián)合作用在L858R/T790M和L858R/T790M/C797S突變的腫瘤細胞異種移植（cell derived xenograft，CDX）小鼠模型上，觀察到腫瘤生長受到明顯抑制并且消退，而EAI045單獨使用則沒有效果。但在實際臨床使用中西妥昔單抗會出現(xiàn)脫靶效應，導致對EGFRWT產生不良反應，聯(lián)合用藥不良反應較大，且EAI045在體內的生物利用度不足，因此EAI045未能成功開展臨床試驗，但作為第4代EGFR-TKIs的敲門磚，EAI045的出現(xiàn)有著非常重要的意義。

4.2 JBJ-04-125-02

To等[55]基于EAI045的結構進行改造得到了小分子變構抑制劑JBJ-04-125-02（10）。在一組穩(wěn)定轉染EGFRL858R、L858R/T790M或L858R/T790M/C797S突變的BaF3細胞中，JBJ-04-125-02單獨作用能抑制細胞增殖，并且藥效優(yōu)于EAI045聯(lián)用西妥昔單抗，進一步驗證發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02能有效抑制EGFR及下游信號通路中AKT和細胞外信號調節(jié)激酶（extra cellular signal regulated kinases，ERK）的磷酸化。對EGFRL858R/T790M/C797S基因工程小鼠單獨使用JBJ-04-125-02，4周后小鼠腫瘤有明顯的消退。同時，研究發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02與奧希替尼對腫瘤生長的抑制和作用的信號通路相似，兩者可以結合在突變的EGFR蛋白上的不同位點，聯(lián)用可以大大增強彼此藥效。但是JBJ-04-125-02的生物利用度僅為3%，對外顯子Del19突變無效，而外顯子Del19占EGFR突變的45%左右[9]，所以JBJ-04-125-02的適應證人群較少，且沒有很好的解決耐藥問題，作為第4代EGFR-TKIs仍需改進，目前仍停留在臨床前研究階段。

4.3 BI-4020

勃林格殷格翰公司公布了第4代EGFR-TKIs BI-4020（11）的發(fā)現(xiàn)過程[56]。BI-4020是通過高通量篩選選擇性激酶抑制劑文庫，再基于結構進行藥物設計而成的一種非共價的大環(huán)酪氨酸激酶抑制劑。在穩(wěn)定轉染Del19/T790M/C797S突變的BaF3細胞上，BI-4020展示了納摩爾級效力的細胞增殖抑制效果，抑制能力大約是奧希替尼的4 000倍，對EGFR的磷酸化抑制更是展現(xiàn)了亞納摩爾級效力，并且BI-4020對EGFRWT具有選擇性。BI-4020也展示了優(yōu)于奧希替尼的溶解度和滲透性，在PC-9（Del19/T790M/C797S）CDX小鼠模型中，奧希替尼幾乎失去了對腫瘤生長的抑制，而BI-4020能使腫瘤消退，腫瘤生長抑制率（tumor-growth inhibition，TGI）為121%，且能抑制腫瘤組織內的EGFR磷酸化。目前還沒有BI-4020相關臨床研究報道。

4.4 Amivantamab

Amivantamab （JNJ-61186372）是由強生旗下楊森公司研發(fā)的一種EGFR/MET雙特異性單克隆抗體（見圖1），可以結合EGFR和細胞間質上皮轉換因子（cell-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）受體，阻斷配體與之結合，促進受體降解并觸發(fā)抗體依賴的細胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），從而通過產生雙重作用而發(fā)揮藥效[57]。表面等離子體共振方法證實amivantamab可以與EGFR和c-MET的胞外區(qū)同時結合，親和力高，能以劑量依賴性方式抑制EGFR和c-MET磷酸化，雙受體抑制后能增強下行信號通路抑制，并且amivantamab能通過Fc受體介導ADCC效應靶向殺死細胞。Amivantamab在含有不同EGFR突變（Del19、L858R、T790M）的多種異種移植模型中具有活性，鑒于amivantamab能識別EGFR胞外區(qū)，考慮到作用機制推測這種雙特異性抗體也有可能在C797S突變的腫瘤中發(fā)揮作用[57]。2021年5月23日，amivantamab獲FDA批準上市，用于EGFRex20ins突變陽性的NSCLC靶向治療，此外amivantamab在多種EGFR突變的患者中顯示出療效，相信很快會獲批更多的適應證，包括C797S突變[58]。

圖 1 EGFR/MET雙特異性單克隆抗體Figure 1 EGFR/MET bispecific monoclonal antibody

4.5 CH7233163

Kashime等[59]通過對一個包含100多萬的化合物文庫進行高通量篩選，在確定對EGFRDel19/T790M/C797S酶活性有較強抑制作用后進行結構修飾，最終得到化合物CH7233163（12）。CH7233163是一種非共價ATP競爭性抑制劑，通過氫鍵和C-π鍵與ATP結合口袋的多個氨基酸相互作用，能與T790M直接作用而不與C797S殘基作用。體內外動物實驗結果均表明，CH7233163不僅對EGFRDel19/T790M/C797S有抑制作用，而且對EGFRL858R/T790M/C797S、EGFR雙突變和單激活突變均有抑制作用，并且不抑制EGFRWT。在體外對穩(wěn)定轉染Del19/T790M/C797S的NIH3T3細 胞 中EGFR、AKT和ERK的磷酸化水平進行檢測，結果顯示CH7233163對EGFR、AKT和ERK的磷酸化抑制呈劑量依賴性和時間依賴性。基于臨床前研究數(shù)據，CH7233163需要更多的安全性評估來為臨床研究奠定基礎。

4.6 BLU-945和BLU-701

美國藍圖公司研發(fā)了2款第4代EGFR-TKIs BLU-701和BLU-9452，用于單藥或者兩者聯(lián)用（也可以與其他藥物聯(lián)用）治療EGFR耐藥突變，對EGFRWT具有選擇性，并且能潛在治療或者預防中樞神經系統(tǒng)轉移[60]。

BLU-945能靶向選擇性抑制EGFRT790M/C797S和T790M耐藥突變。酶活性抑制實驗顯 示BLU-945對EGFR（Del19或L858R）/T790M/C797S和EGFR（Del19或L858R）/T790M的抑制呈亞納摩爾級效力，且對EGFRWT具有超過900倍的選擇性；對三突變的腫瘤細胞增殖抑制也呈納摩爾級效力，包括EGFR及其下游信號通路的磷酸化受到抑制也能得到有效驗證。在Del19/T790M/C797S突變的CDX和人源腫瘤異種移植（patient-derived tumor xenograft，PDX）小鼠模型上，BLU-945單獨以100 mg · kg-1經口給藥14 d，腫瘤生長明顯被抑制；進一步將BLU-945分別和吉非替尼與奧希替尼聯(lián)用，與單獨用藥比較發(fā)現(xiàn)，腫瘤消退效果更加明顯，且具有顱內活性[61]。目前BLU-945正開展Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT04862780）。

BLU-701是一種高選擇性和強效的雙突變（Del19/C797S或L858R/C797S）EGFR-TKIs。在酶活性抑制實驗和腫瘤細胞增殖抑制實驗上都顯示了同樣的顯著抑制效果，在多種EGFR單突變和C797S雙突變細胞株上也驗證了強烈的EGFR自磷酸抑制作用，且上述實驗均顯示了對EGFRWT的選擇作用。BLU-701單藥治療Del19/C797S和L858R/C797S突變CDX小鼠模型具有劑量依賴性的抗腫瘤活性，BLU-701血藥濃度與腦藥濃度相當，提示腦滲透明顯[60]。

BLU-701和BLU-945雖然都是第4代EGFRTKIs，但作用機制卻不一樣，BLU-701對T790M和三突變沒有抑制，BLU-945對Del19沒有抑制，對C797S雙突變耐藥效果一般，所以兩者聯(lián)合用藥勢在必行，期待后續(xù)臨床試驗報道。

4.7 布加替尼

武田制藥研發(fā)的布加替尼（brigatinib，13）被美國FDA批準用于一線治療間變性淋巴瘤激酶基因ALK陽性轉移性NSCLC。目前，布加替尼是唯一可以同時靶向EGFR和ALK靶點的靶向藥，Uchibori等[62]研究證實，布加替尼可以克服奧希替尼因C797S突變導致的耐藥，與西妥昔單抗聯(lián)用后可明顯降低EGFR的表達，從而顯著提高布加替尼的療效，有望被開發(fā)為第4代EGFR-TKIs。有研究報道，將布加替尼和西妥昔單抗聯(lián)用治療奧希替尼耐藥的C797S順式突變患者，并與順鉑為基礎的雙重化療比較，布加替尼聯(lián)用西妥昔單抗治療的患者總體客觀反應率為60%，疾病控制率為100%，化療組僅為10%和60%[63]。但是布加替尼對EGFRWT的選擇性不高，酶活選擇性不到10倍，而且安全性方面，布加替尼組患者的嚴重不良反應發(fā)生率為33%，這其中包括肺炎、間質性肺炎、高血壓、腦血管疾病等。布加替尼克服C797S耐藥突變帶給研究者很大啟發(fā)，為研究者基于布加替尼結構進行改造（如我國的TQB3804[64]和BPI-361175[65]）提供了優(yōu)化的思路。

4.8 TQB3804

2019年美國癌癥研究協(xié)會年會（American Association for Cancer Research，AACR）上 報 道了我國正大天晴和藥明康德聯(lián)合研發(fā)的TQB3804（14），一種針對C797S突變的第4代EGFR-TKIs。TQB3809對EGFRDel19/T790M/C797S、EGFRL858R/T790M/C797S、EGFRDel19/T790M和EGFRL858R/T790M的酶活性IC50分別為0.46、0.13、0.26和0.19 nmol · L-1，對EGFRWT的酶活性與奧希替尼相似，表明TQB3804有良好的EGFRWT選擇性。在Del19/T790M/C797S突變的多種細胞株中也顯示出預期的抗增殖活性；研究者在Del19/T790M/C797突變的3種CDX小鼠模型上進一步驗證了TQB3804的體內藥效驗證，結果顯示TQB3804有顯著的腫瘤抑制效果；取小鼠腫瘤樣本進一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中EGFR、AKT和ERK的磷酸化均受到抑制[64]。TQB3804的臨床前數(shù)據表明，其可能是一種有效針對C797S突變且有良好選擇性的第4代EGFR-TKIs，該藥目前正在開展Ⅰ期臨床試驗（NCT04128085），結果值得期待。

4.9 BPI-361175

2021年2月，貝達藥業(yè)1類新藥BPI-361175用于治療攜帶EGFRC797S突變及其他EGFR相關突變的晚期NSCLC等實體瘤的藥品臨床試驗申請獲得批準。臨床前數(shù)據顯示，BPI-361175體內外生物學活性一致，體外能有效抑制Ba/F3（Del19/T790M/C797S）、Ba/F3（L858R/T790M/C797S）突變腫瘤細胞的增殖，并在多個攜帶EGFR相關突變的CDX小鼠模型上展示了良好的抗腫瘤作用[65]。

5 結語與展望

從第1代EGFR-TKIs吉非替尼問世到現(xiàn)在的一線推薦用藥第3代EGFR-TKIs奧希替尼，EGFR-TKIs的靶向治療給EGFR突變的NSCLC患者帶來了很好的臨床獲益，但耐藥也不可避免地發(fā)生。奧希替尼耐藥機制多樣，目前對新一代EGFR-TKIs的研究主要聚焦在C797S突變靶點上。雖然現(xiàn)階段已經出現(xiàn)了一些臨床前研究十分有效的新一代EGFR-TKIs，且有部分已開展臨床試驗，但是還沒有正式獲批上市的藥物出現(xiàn)。本文總結了在研的新一代EGFR-TKIs的研究進展，希望對后續(xù)EGFR-TKIs的開發(fā)提供參考。相信在不久的將來就會迎來新一代EGFR-TKIs的問世，為更多的NSCLC患者帶來福音。