華挺，吳昊泉，徐松林

（1.財(cái)通證券股份有限公司研究所，上海 200120；2.杭州康霖生物有限公司，浙江 杭州 310018；3.浙江海昶生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，浙江 杭州 310023）

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）病毒及其變異株目前仍在全球范圍內(nèi)蔓延，給人類生命健康帶來(lái)了巨大威脅。面對(duì)這樣的一場(chǎng)突如其來(lái)的疫情，COVID-19 疫苗的出現(xiàn)幫助遏制了疫情的蔓延，降低了患者的死亡率與感染率。特別值得注意的是，在與COVID-19疫情對(duì)抗的過(guò)程中，信使RNA（message RNA，mRNA）疫苗作為一種革命性疫苗進(jìn)入了公共視野，在抗疫過(guò)程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，使得這一種全新的技術(shù)快速進(jìn)入了商業(yè)化并為全球大部分民眾所熟知。

本文將介紹mRNA疫苗在傳染病及腫瘤等領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)價(jià)值以及未來(lái)巨大的前景，并深入分析mRNA疫苗如何帶動(dòng)上下游相關(guān)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)與基礎(chǔ)科研的發(fā)展，mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，將有助于保障我國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈的安全，具有一定的社會(huì)價(jià)值。

1 mRNA疫苗的療效

在本次COVID-19疫情中，2種COVID-19 mRNA疫苗[Moderna(mRNA-1273)和Pfizer/BioNTech(BNT162b2)]均顯示出明確的安全性，有效性高達(dá)90% ～ 95%[1]。在實(shí)際應(yīng)用中，注射了mRNA疫苗的患者，病毒RNA載量低于未接種疫苗者，并且COVID-19病情較輕、病程較短[2]。同時(shí)，根據(jù)一項(xiàng)來(lái)自圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究表明，mRNA疫苗可以誘發(fā)持久的生發(fā)中心反應(yīng)，較之于傳統(tǒng)疫苗有望提供更為持久的免疫保護(hù)[3]。mRNA疫苗能夠展現(xiàn)出如此杰出的性能，主要得益于mRNA疫苗可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的先天與適應(yīng)性免疫，作用機(jī)制保證了其在療效上的巨大優(yōu)勢(shì)，確保了其有效性與安全性，同時(shí)提供持久免疫保護(hù)效果，可減少疫苗的注射數(shù)量與頻次，以全球有條件接種新冠疫苗人口為40億計(jì)算，每年將節(jié)約巨大的疫苗成本與社會(huì)醫(yī)療資源。除此之外，由于mRNA疫苗（含脂質(zhì)體）具有自佐劑的效果，可以更好地調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫，免除了佐劑研發(fā)的巨大時(shí)間與資金投入。

2 mRNA新冠疫苗具有的研發(fā)與生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)

相比其他技術(shù)路線的疫苗，mRNA疫苗具有顯著的成本優(yōu)勢(shì)。通過(guò)對(duì)mRNA疫苗的生產(chǎn)成本分析，可以更直接地了解mRNA疫苗相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗的生產(chǎn)優(yōu)劣勢(shì)（見(jiàn)表1）。

表 1 幾種主要類型mRNA疫苗成本分析[4]Table 1 Cost analysis of several major types of mRNA vaccines

由表1可見(jiàn)，盡管同為mRNA疫苗，但不同廠家每劑疫苗所含mRNA含量以及生產(chǎn)成本均不同，其中Moderna、BioNTech、CureVac、帝國(guó)理工（Imperial College London，IC）每劑分別含有100、30、12和1 μg mRNA。根據(jù)以下假設(shè)對(duì)不同mRNA疫苗成本做出估算：1）使用30 L生物反應(yīng)器生產(chǎn)，反應(yīng)器滴度達(dá)到5 g · L-1；2）下游純化和制劑過(guò)程中消耗比例為44%；3）生產(chǎn)失敗率為5%；4）5′端帽子和三磷酸尿苷（uridine triphosphate，UTP）采購(gòu)價(jià)格分別為每克3 000和4 700美元；5）勞動(dòng)力工資為每小時(shí)20美元；6）每年生產(chǎn)450批次[4]，得到Moderna、BioNTech、CureVac、帝國(guó)理工每劑疫苗成本分別為13.09、3.97、1.3和0.13元人民幣，其中原材料在Moderna、BioNTech、CureVac疫苗中成本占比約為75%左右，在帝國(guó)理工苗中占比僅為57%。

就產(chǎn)能而言，Pfizer/BioNTech計(jì)劃在2021年底生產(chǎn)13億劑疫苗（BNT162b2，每劑30 μg），其生產(chǎn)線主要使用30 L生物反應(yīng)器[5]。Moderna則計(jì)劃到2021年底產(chǎn)能從8億劑增加到10億劑，并在2022年增加至30億劑，同時(shí)Moderna還計(jì)劃增加用于兒童的新冠疫苗，mRNA含量為成人疫苗的一半（每劑50 μg）。產(chǎn)能得以迅速增加的原因在于Moderna達(dá)成與多個(gè)生產(chǎn)商的合作，除了原本的供應(yīng)商，Lonza、Recipharm、三星、賽默飛也都與Moderna達(dá)成合作[6]。由此可見(jiàn)，mRNA疫苗產(chǎn)能的平行放大相對(duì)較易實(shí)現(xiàn)。

相比其他技術(shù)路線的疫苗，mRNA疫苗具有顯著的成本優(yōu)勢(shì)。滅活、減毒等傳統(tǒng)技術(shù)路線的疫苗，不計(jì)入其P3級(jí)別廠房建設(shè)成本，其疫苗每劑成本大致范圍為5 ～ 12元，其中原料占據(jù)30% ～ 40%，人力成本占到20%。因此與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗成本具有一定優(yōu)勢(shì)；且當(dāng)每劑mRNA含量?jī)H為1或0.1 μg的疫苗上市后，mRNA疫苗成本有望下降1 ～2個(gè)數(shù)量級(jí)；此外，該成本估算建立在30 L生物反應(yīng)器條件下，當(dāng)后續(xù)產(chǎn)能擴(kuò)大至50 L生物反應(yīng)器，其每劑成本將進(jìn)一步下降，相較于傳統(tǒng)疫苗，存在顯著的成本降低優(yōu)勢(shì)。與同樣為創(chuàng)新技術(shù)路徑的腺病毒疫苗相比，mRNA疫苗的成本優(yōu)勢(shì)也依然存在，以康希諾的重組新型冠狀病毒疫苗克威莎TM為例，參考其政府采購(gòu)價(jià)格以及財(cái)報(bào)中披露的利潤(rùn)率推測(cè)其成本約為13.34元左右[7]，略高于傳統(tǒng)疫苗的5 ～12元和mRNA疫苗的0.028 ～ 13.09元。

除了成本優(yōu)勢(shì)外，mRNA疫苗還具有其他顯著優(yōu)勢(shì)：1）mRNA疫苗的生產(chǎn)過(guò)程較短且易于監(jiān)控，生產(chǎn)效率較高；2）針對(duì)新病毒或變異株的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)間短，mRNA疫苗生產(chǎn)平臺(tái)一旦建設(shè)完成后，后續(xù)其他產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)只需要更換mRNA的片段，生產(chǎn)基本無(wú)需變動(dòng)，周轉(zhuǎn)時(shí)間快；3）mRNA疫苗生產(chǎn)流程具有較強(qiáng)靈活性，使用一次性生產(chǎn)設(shè)備可以使得生產(chǎn)線進(jìn)行快速的切換，同樣的生產(chǎn)流程可以用于生產(chǎn)一系列靶點(diǎn)不同的mRNA疫苗，因此產(chǎn)線也可以用于生產(chǎn)其他疫苗或臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品，產(chǎn)線利用率較高。

3 mRNA疫苗的更多應(yīng)用可創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)收益

mRNA疫苗的應(yīng)用場(chǎng)景遠(yuǎn)不止用于新型冠狀病毒肺炎的防控，針對(duì)其他傳染病、腫瘤等疾病的mRNA疫苗也都在積極探索中[8]。

3.1 mRNA疫苗在傳染病預(yù)防中的經(jīng)濟(jì)價(jià)值

如前所述，mRNA疫苗可以刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種機(jī)制的免疫反應(yīng)，以達(dá)到預(yù)防流行性疾病的作用，加之由于其研發(fā)、生產(chǎn)與放大具有傳統(tǒng)疫苗難以企及的便利性，其快速反應(yīng)能力將在未來(lái)傳染病的預(yù)防中起到極大的作用。對(duì)于那些變異快、容易導(dǎo)致傳統(tǒng)疫苗效果降低的傳染性疾病，mRNA可以幫助一個(gè)國(guó)家或地區(qū)在較短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)特異的免疫屏障，創(chuàng)造出巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。其中，流感病毒、狂犬病病毒、埃博拉病毒、人呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、寨卡病毒等病毒引發(fā)的傳染病是mRNA疫苗極具潛力的發(fā)展方向。

使用mRNA技術(shù)進(jìn)行傳染病治療的第一項(xiàng)研究是針對(duì)人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的，盡管疫苗具有安全性[9]，但使用基于樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）和裸露mRNA的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并不十分理想，臨床結(jié)果表明缺乏針對(duì) HIV的有效免疫反應(yīng)[10]。

狂犬病是mRNA疫苗發(fā)展的一大熱點(diǎn)，CureVac公司在2017年公布的狂犬病G糖蛋白mRNA臨床試驗(yàn)顯示，通過(guò)無(wú)針裝置接種疫苗的患者會(huì)產(chǎn)生高于WHO預(yù)定滴度（≥0.5 IU · mL-1）的抗體[11]。CureVAC 基于之前的臨床試驗(yàn)，于2018年開(kāi)展了第2次狂犬病mRNA疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估一種基于脂質(zhì)納米粒（lipid nanoparticle，LNP）遞送系統(tǒng)的新配方mRNA疫苗[12]。

流感病毒的疫苗制作一直受制于病毒本身的高變異性，而mRNA技術(shù)非常適合克服這一問(wèn)題。對(duì)于流感的免疫研究首次證明了mRNA疫苗在動(dòng)物模型（小鼠、雪貂和豬）中對(duì)抗傳染病的功效[13]。針對(duì)H10N8和H7N9的基于LNP的疫苗目前正在Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估中，在針對(duì)H10N8的mRNA疫苗實(shí)驗(yàn)中，23名受試者在第2次接種后的3周，都產(chǎn)生了血凝素抑制（hemagglutination inhibition，HAI）抗體，且87%的受試者產(chǎn)生了不低于1∶20的病毒中和抗體；在另一項(xiàng)針對(duì)H7N9的臨床試驗(yàn)中，在第2次接種后的3周，低劑量組中有96.3%的受試者產(chǎn)生了不低于1∶40的HAI抗體，而在高劑量組中，89.7%的受試者產(chǎn)生了不低于1∶40的HAI抗體[14]。mRNA疫苗在預(yù)防流感病毒感染的臨床試驗(yàn)中，顯示其具有良好的安全性且可以激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

對(duì)于其他傳染病，mRNA 疫苗也顯示出極大的應(yīng)用潛力。例如寨卡病毒一直是mRNA疫苗應(yīng)用的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域。在編碼寨卡病毒跨膜E蛋白的mRNA疫苗臨床前試驗(yàn)中，高、低劑量組中的小鼠與恒河猴均產(chǎn)生了抗原特異性抗體，且2種動(dòng)物體內(nèi)特異性抗體水平都至少維持了4周[15]。Moderna公司于2022年2月宣布RSV疫苗已準(zhǔn)備啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，針對(duì)寨卡病毒、基孔肯雅病毒的Ⅰ期臨床試驗(yàn)和針對(duì)人類巨細(xì)胞病毒的Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，全球人民愈發(fā)認(rèn)識(shí)到了傳染性疾病可能帶來(lái)的重大公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)：不僅會(huì)給全人類的健康造成巨大威脅，而且對(duì)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)活動(dòng)帶來(lái)了巨大的沖擊。從本次疫情可以看出，突發(fā)性傳染病的暴發(fā)可能會(huì)造成大范圍的貨物、資本、人員的流通停滯，而這些都是經(jīng)濟(jì)高速增長(zhǎng)的基礎(chǔ)。因此，研發(fā)具有快速響應(yīng)能力且能高適應(yīng)性地針對(duì)病毒變異的疫苗，將為社會(huì)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定做出突出貢獻(xiàn)，研發(fā)疫苗的企業(yè)也將獲得良好的經(jīng)濟(jì)回報(bào)。

mRNA傳染病疫苗對(duì)于企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益的收益，不妨以臨床進(jìn)度較前且研究較為充分的流感疫苗為例進(jìn)行分析?，F(xiàn)做如下假設(shè)：1）假設(shè)流感疫苗主要在經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)地區(qū)接種與使用，主要目標(biāo)人群（含兒童）人口約30億；2）假設(shè)流感疫苗的接種比例與美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）統(tǒng)計(jì)的2019年流感疫苗成年人接種比例大體相當(dāng)，約占目標(biāo)人群的48.3%[16]；3）假設(shè)流感mRNA疫苗獲批，可占流感疫苗批簽發(fā)總數(shù)的40%；4）假設(shè)流感mRNA疫苗的定價(jià)參照BioNTech的mRNA新冠疫苗定價(jià)，定價(jià)為19.5美元[17]，且未來(lái)隨著生產(chǎn)技術(shù)與工藝的成熟、產(chǎn)能的不斷完善，疫苗價(jià)格也會(huì)降低約40%，最終流感mRNA疫苗的定價(jià)每劑約12 美元，按照實(shí)時(shí)匯率1美元兌換6.48元，每劑約為78元。若流感疫苗每年注射1劑，則流感mRNA疫苗每年可為mRNA企業(yè)創(chuàng)造約452億人民幣（30億×48.3%×40%×78）的收入。

mRNA疫苗可為研發(fā)企業(yè)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益，這點(diǎn)也在新冠疫情中mRNA疫苗企業(yè)的收入上得以體現(xiàn)。2022，輝瑞-BioNTech合作的COVID-19疫苗Comirnaty在2021年銷售額為367.8億美元[18]；同樣的，Moderna的COVID-19疫苗Spikevax在2021年銷售額為176.75億美元[19]。

從對(duì)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)效益來(lái)看， mRNA的生產(chǎn)制造涉及到產(chǎn)學(xué)研各個(gè)環(huán)節(jié)，通過(guò)對(duì)上下游產(chǎn)生的帶動(dòng)以及創(chuàng)新的漣漪效應(yīng)，mRNA疫苗也可以為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)巨大的貢獻(xiàn)。一般而言，生物醫(yī)藥的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益主要包括3類：直接影響（即生物醫(yī)藥企業(yè)的直接產(chǎn)出，銷售額）、間接影響（生物醫(yī)藥企業(yè)的銷售對(duì)上下游供應(yīng)商及流通企業(yè)的影響）以及誘發(fā)影響（即生物醫(yī)藥企業(yè)以及上下游供應(yīng)商、流通企業(yè)的員工，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)的影響）。根據(jù)美國(guó)藥物研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）所做的統(tǒng)計(jì)，2014年，藥企每單位銷售收入，可以帶來(lái)約2.18單位的整體社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)出提升[20]。同樣以流感mRNA疫苗為例，若該疫苗研發(fā)成功，參照上述假設(shè)，若流感mRNA可直接產(chǎn)生452億元的銷售額，則總共可為社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)約985億元的產(chǎn)出。

從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，推廣疫苗接種同樣具有成本效益。由于各國(guó)醫(yī)療水平與成本存在顯著差異，以我國(guó)流感情況為例，假設(shè)流感的發(fā)病率為6%，因流感住院率為1.63%，死亡率為0.075%，門診、住院費(fèi)用與接種費(fèi)用分別為498、6 716和60.6元，流感、住院與健康效用值分別為0.5、0.21和0.76。對(duì)于平均預(yù)期剩余壽命18.74周歲的65歲以上老年人群進(jìn)行流感疫苗接種的成本效果分析顯示，如果流感疫苗接種率從目前的1.10% 提高到20%，增量成本效果比為 －718元每質(zhì)量調(diào)整壽命年（adjusted life year，QALY），即在節(jié)約 －718元的情況下還可增加1個(gè)QALY[21]。若按每劑mRNA流感疫苗78元且能提供更高的保護(hù)效率考量，mRNA流感疫苗具有顯著的社會(huì)成本效益。

3.2 mRNA腫瘤疫苗的經(jīng)濟(jì)價(jià)值

mRNA疫苗已成為腫瘤免疫治療和預(yù)防中一種極具潛力的治療方式。靶向腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociated antigen，TAA）或腫瘤特異性抗原（ tumor specific antigen，TSA）的疫苗導(dǎo)入患者體內(nèi)后，可以激活B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，作用于對(duì)應(yīng)的腫瘤細(xì)胞。相較于其他腫瘤療法，mRNA腫瘤疫苗平臺(tái)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：1）允許同時(shí)遞送多種TAA或體細(xì)胞腫瘤突變的抗原，引發(fā)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；2）mRNA可以編碼全長(zhǎng)腫瘤抗原，能刺激更廣泛的免疫反應(yīng)；3）安全性良好；4）安全易管理、可快速開(kāi)發(fā)、制造成本低。

mRNA腫瘤疫苗在展現(xiàn)出臨床潛力的同時(shí)，其經(jīng)濟(jì)上的價(jià)值也值得關(guān)注。作為一種新型療法，mRNA疫苗相對(duì)于其他細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品，具有生產(chǎn)放大便捷性與成本優(yōu)勢(shì)。以進(jìn)展最快的腫瘤疫苗為例，Moderna和BioNTech分別有一款腫瘤mRNA疫苗進(jìn)入Ⅱ期臨床：mRNA-4157和BNT122，適應(yīng)證分別為實(shí)體瘤和黑色素瘤，均為編碼特異性抗原的腫瘤疫苗。已上市的其他基因/細(xì)胞療法，如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）等，目前的治療價(jià)格動(dòng)輒上百萬(wàn)[22]，為患者及社會(huì)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[23]。例如CAR-T海外定價(jià)為30 ～ 40萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)（奕凱達(dá)/Yescarta）定價(jià)約為120萬(wàn)元左右。CAR-T產(chǎn)品需要針對(duì)患者個(gè)性化地進(jìn)行細(xì)胞提取、改造、體外培養(yǎng)、回輸?shù)纫幌盗羞^(guò)程，難以進(jìn)行放大生產(chǎn)，因此單品成本難以降低；mRNA腫瘤疫苗盡管編碼患者個(gè)性化抗原，但完成個(gè)性化序列設(shè)計(jì)后的合成、生產(chǎn)步驟均為標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程，單品成本具有顯著成本優(yōu)勢(shì)。若將來(lái)mRNA疫苗能在臨床上產(chǎn)生類似于CAR-T療法的替代效果，或者將mRNA與CAR-T結(jié)合，提高CAR-T的安全性并降低生產(chǎn)成本，將更加凸顯CAR-T療法在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上的成本效益。

以Gilead/Kite公司開(kāi)發(fā)的Yescarta（axicabtagene ciloleucel，國(guó)內(nèi)由復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)并進(jìn)行商業(yè)化，產(chǎn)品為阿基侖賽注射液TM）為例，最早于2017年10月首次被批準(zhǔn)用于治療至少兩種其他療法失敗后的成人大B細(xì)胞淋巴瘤，定價(jià)為每劑37.3 萬(wàn)美元。根據(jù)相關(guān)研究顯示，CAR-T治療提高的QALY比其他抗腫瘤藥物干預(yù)平均多5.03 年，比非藥物治療干預(yù)平均多4.61年，同時(shí)保持著相似的成本效力比[24]。若mRNA療法與CAR-T結(jié)合或替代CAR-T，能夠降低CAR-T療法的成本50%，將使得抗腫瘤藥物的成本效力比也降低50%，有望在同適應(yīng)證下成為絕對(duì)優(yōu)勢(shì)策略，顯著降低社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 mRNA疫苗可帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)

mRNA疫苗除了自身可帶來(lái)巨大的商業(yè)化價(jià)值外，還可帶動(dòng)上下游相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。作為一門新興產(chǎn)業(yè)，從產(chǎn)業(yè)鏈上看，以mRNA新冠疫苗為例，其從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到成藥再到終端銷售，大體經(jīng)歷過(guò)程：測(cè)序得到目的基因序列→構(gòu)建DNA質(zhì)粒載體→體外生物合成mRNA→LNP包裹mRNA→純化LNP-mRNA→mRNA制劑→mRNA流通運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)環(huán)節(jié)，涉及到材料學(xué)、生物信息學(xué)、藥劑學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科協(xié)同，涉及到高校實(shí)驗(yàn)室、原材料、設(shè)備供應(yīng)商、代工生產(chǎn)服務(wù)商、制藥公司以及流通企業(yè)。作為一門新興產(chǎn)業(yè)，可帶動(dòng)大量相關(guān)學(xué)科發(fā)展，具有巨大的產(chǎn)業(yè)鏈價(jià)值。

從產(chǎn)業(yè)鏈具體涉及的原材料與設(shè)備來(lái)看，mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)具有綜合帶動(dòng)效應(yīng)，可帶動(dòng)大批上下游需求（見(jiàn)表2）。如靶點(diǎn)篩選與發(fā)現(xiàn)階段會(huì)涉及核酸提取、反轉(zhuǎn)錄、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、二代測(cè)序文庫(kù)、蛋白質(zhì)譜分析等，生產(chǎn)階段會(huì)涉及到質(zhì)粒DNA模板，T7聚合酶、無(wú)機(jī)焦磷酸酶、核糖核酸酶抑制劑、加帽酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、多腺苷酸聚合酶、核酸內(nèi)切酶等在內(nèi)的多種酶以及底物核苷酸等，純化步驟則涉及切向流過(guò)濾（tangential flow filtration，TFF）、雜交親和層析以及陰離子交換層析等多個(gè)步驟。在物流運(yùn)輸過(guò)程中，由于mRNA疫苗運(yùn)輸條件相對(duì)苛刻，對(duì)于冷藏車輛、冷鏈包裝、存儲(chǔ)冷庫(kù)等均有較高的要求。因此，mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈對(duì)于上下游材料與設(shè)備具有較高的要求，且相應(yīng)物料具有較高的科技含量與技術(shù)水平，整條mRNA產(chǎn)業(yè)鏈可以催生出巨大的上下游產(chǎn)業(yè)鏈升級(jí)需求，并帶動(dòng)相應(yīng)企業(yè)的技術(shù)升級(jí)與轉(zhuǎn)型。

同時(shí)，mRNA疫苗作為一門新興學(xué)科，其快速發(fā)展也將提升包括RNA信息學(xué)、RNA結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥劑學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等在內(nèi)的眾多基礎(chǔ)科研領(lǐng)域的研究熱情，帶動(dòng)相應(yīng)基礎(chǔ)科研的蓬勃發(fā)展（見(jiàn)表3）。

并且，mRNA疫苗相對(duì)清晰的作用機(jī)制與便利的放大生產(chǎn)能力，具有較大的科研成果轉(zhuǎn)化潛力，對(duì)我國(guó)持續(xù)創(chuàng)建健全創(chuàng)新體系，完善產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)，推進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，促進(jìn)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型具有推動(dòng)作用。因此，為了促進(jìn)藥物創(chuàng)新發(fā)展，2016年后，我國(guó)不斷出臺(tái)政策鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)，包括mRNA藥物在內(nèi)的行業(yè)不斷發(fā)展，技術(shù)研究不斷深入（見(jiàn)表4）。疫情后，我國(guó)在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中也重點(diǎn)指出，“支持企業(yè)整合科技資源，圍繞藥品、醫(yī)療器械生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)、核心裝備、新型材料開(kāi)展攻關(guān)，開(kāi)發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用一批先進(jìn)技術(shù)，構(gòu)筑產(chǎn)業(yè)技術(shù)新優(yōu)勢(shì)。”在生物藥技術(shù)中，重點(diǎn)發(fā)展核酸疫苗等新型生物藥的產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)，將mRNA疫苗的價(jià)值提高到了一個(gè)新的層面[25]。

應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，mRNA領(lǐng)域的研究也可以促進(jìn)跨學(xué)科與基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展。mRNA療法與目前現(xiàn)有的大多數(shù)療法及細(xì)胞、基因治療并不沖突，且可能產(chǎn)生協(xié)同作用。如通過(guò)mRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞可以避免基因整合的致癌風(fēng)險(xiǎn)并降低細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生；由于傳統(tǒng)堿基編輯器如規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）-CRISPR相 關(guān) 蛋 白9（CRISPR associated protein 9，Cas9）中核酸編輯酶長(zhǎng)期存在，可能會(huì)加大脫靶效應(yīng)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，而體外轉(zhuǎn)錄mRNA（in vitrotranscription mRNA，IVT mRNA ）的表達(dá)時(shí)間一般被認(rèn)為是短暫的，通過(guò)IVT mRNA編碼相應(yīng)核酸編輯酶可以最小化脫靶風(fēng)險(xiǎn)。目前，IVT mRNA用于基因編輯的可行性在體內(nèi)和體外都已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證：通過(guò)新型兩性離子氨基脂質(zhì)（zwitterionic amino lipids，ZAL）遞送系統(tǒng)將Cas9 mRNA（含有4 500個(gè)核苷酸）和sgRNA（含有100個(gè)核苷酸）靜脈注射到小鼠體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)DNA靶向編輯；通過(guò)電穿孔將ZFN mRNA和腺相關(guān)病毒（AAV）血清型6載體轉(zhuǎn)入人類造血干細(xì)胞、祖細(xì)胞（Hematopoietic Progenitor Cells，HPCs）和T細(xì)胞，也可以有效實(shí)現(xiàn)對(duì)這些細(xì)胞的基因組編輯。這些研究，可以有效促進(jìn)不同學(xué)科之間的跨學(xué)科研究，起到更為深遠(yuǎn)的影響。

表 2 mRNA疫苗生產(chǎn)涉及的主要原材料及設(shè)備Table 2 Main raw materials and equipment involved in mRNA vaccine production

表 3 mRNA涉及諸多學(xué)科Table 3 mRNA-involved disciplines

表 4 近年來(lái)我國(guó)鼓勵(lì)mRNA相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展的政策Table 4 Policies to drive innovation in mRNA-related fields

續(xù)表4

5 mRNA疫苗國(guó)產(chǎn)化有利于提升產(chǎn)業(yè)鏈穩(wěn)定性

在當(dāng)前國(guó)際關(guān)系處于“百年未有之大變局”的背景下，解決生物醫(yī)藥“卡脖子”問(wèn)題是保證我國(guó)制藥供應(yīng)鏈安全可控的重要環(huán)節(jié)，特別是《十四五醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中強(qiáng)調(diào)我國(guó)要具有國(guó)際化視野的研發(fā)創(chuàng)新能力，國(guó)際高水準(zhǔn)生產(chǎn)能力的持續(xù)提升，保障完善供應(yīng)保障體系[25]。發(fā)展mRNA疫苗的過(guò)程，也是我國(guó)從“制藥大國(guó)”向“制藥強(qiáng)國(guó)”邁進(jìn)過(guò)程中不可缺失的一環(huán)，然而受制于我國(guó)生物醫(yī)藥發(fā)展起步晚、部分學(xué)科仍相對(duì)薄弱，我國(guó)藥物研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中時(shí)常會(huì)遭遇關(guān)鍵原材料與關(guān)鍵設(shè)備“卡脖子”的問(wèn)題，這是我國(guó)需要重點(diǎn)克服的領(lǐng)域。在mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈中，涉及的酶、層析填料、磁珠、一次性反應(yīng)器、膜材等都是當(dāng)前我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)需要重點(diǎn)實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化的領(lǐng)域，促進(jìn)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，將極大地促進(jìn)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展、提升自主可控性，有助于保障我國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈的安全。

特別是在新冠疫情中，全球產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)艿揭咔闆_擊，許多設(shè)施設(shè)備廠商無(wú)法正常供貨，且許多國(guó)家產(chǎn)品優(yōu)先供應(yīng)本地需求，使得促進(jìn)我國(guó)mRNA疫苗相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈自主可控更顯必要。并且，推進(jìn)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈的國(guó)產(chǎn)替代，除了可促進(jìn)產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新升級(jí)外，還有利于發(fā)揮我國(guó)作為制造業(yè)大國(guó)與強(qiáng)國(guó)的優(yōu)勢(shì)，降低mRNA疫苗的成本，減輕疫情防控相關(guān)成本。

目前，我國(guó)本土企業(yè)已積極參與到mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈的上中下游（見(jiàn)圖1），其中中游制劑制造廠商的產(chǎn)品取得了一定突破，有4款基于mRNA疫苗技術(shù)研發(fā)的針對(duì)COVID-19的國(guó)產(chǎn)疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床（見(jiàn)表5），其中沃森生物/艾博生物合作的mRNA新冠疫苗進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床最后病例收集階段，且在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了滅活疫苗序貫接種臨床試驗(yàn)；2022年1月于《柳葉刀》子刊公布其Ⅰ期臨床結(jié)果。其他3款目前仍處于Ⅰ期臨床階段。此外，針對(duì)上游生產(chǎn)的“卡脖子”問(wèn)題有所緩解，如脂質(zhì)和帽子結(jié)構(gòu)的專利、GMP（Good Manufacturing Practice of Medical Product，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）級(jí)別質(zhì)粒供應(yīng)、測(cè)序設(shè)備等均有本土企業(yè)苦心攻關(guān)，如專注于序列設(shè)計(jì)和基因測(cè)序的吉瑪基因、圓壹智慧、賽?；?，專注于細(xì)胞和基因治療設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室整體解決方案的賽橋生物和泰林生物，提供本土化上游試劑和一次性耗材的瀚海新酶、近岸生物、兆維科技、翌圣生物和樂(lè)純生物等。相信隨著“卡脖子”環(huán)節(jié)的不斷突破、產(chǎn)業(yè)鏈的本土化，終端產(chǎn)品制造成本一定會(huì)不斷下降，使得mRNA技術(shù)真正可以“飛入尋常百姓家”，將其自身的科學(xué)價(jià)值轉(zhuǎn)化成為利國(guó)利民的社會(huì)價(jià)值。

圖 1 我國(guó)mRNA上下游產(chǎn)業(yè)鏈Figure 1 China's mRNA upstream and downstream industrial chain

表 5 國(guó)產(chǎn)mRNA疫苗領(lǐng)先企業(yè)進(jìn)展情況Table 5 Progress of leading domestic enterprises of COVID-19 mRNA vaccines

6 結(jié)語(yǔ)和展望

在過(guò)去的20年里，mRNA領(lǐng)域發(fā)展迅速，為包括傳染病、癌癥在內(nèi)的多種疾病創(chuàng)造了一種安全且有吸引力的治療選擇。相較于傳統(tǒng)大分子生物藥物，mRNA具有快速開(kāi)發(fā)能力、高效力、安全性和制造成本低的優(yōu)勢(shì)，顯示出作為下一代生物藥物的前景。mRNA療法作為一種全新的療法，其技術(shù)特點(diǎn)決定了其具有巨大的經(jīng)濟(jì)潛力，無(wú)論是對(duì)具體企業(yè)的收入還是社會(huì)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定的貢獻(xiàn)，mRNA藥物都能帶來(lái)巨大且穩(wěn)定的貢獻(xiàn)。mRNA疫苗除了自身可帶來(lái)巨大的商業(yè)化價(jià)值外，還可帶動(dòng)上下游相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，促進(jìn)不同學(xué)科之間的跨學(xué)科研究，對(duì)我國(guó)創(chuàng)建持續(xù)健全創(chuàng)新體系，完善產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)，推進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，促進(jìn)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)型具有推動(dòng)作用。推進(jìn)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，將極大地促進(jìn)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展、提升自主可控性，有助于保障我國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈的安全。 相信，未來(lái)mRNA藥物將會(huì)開(kāi)創(chuàng)全新的生物醫(yī)藥格局，和抗體藥物一樣，將為相關(guān)產(chǎn)業(yè)和社會(huì)帶來(lái)巨大的獲益。

致謝：趙孝斌博士，浙江海昶生物的董事長(zhǎng)、CEO；沈棟博士，RNAimmune（達(dá)冕生物）創(chuàng)始人、總裁；楊海濤博士，上海瑞羿奧納生物醫(yī)藥有限公司董事長(zhǎng)。