馮世香 汪云 董小利

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，宿遷 223812；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院產(chǎn)科，蘇州 215000

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombo-cytopenic purpura，TTP）是一種罕見(jiàn)的微血管血栓-出血綜合征，典型臨床表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發(fā)熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腎功能損害為特征的五聯(lián)征。血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif，member13，ADAMTS13）活性嚴(yán)重降低引起血管性血友病因子（von willebrand factor，VWF）無(wú)法及時(shí)被裂解，在血管內(nèi)持續(xù)黏附形成血栓，引起組織血管栓塞和器官功能衰竭是TTP 的主要致病機(jī)制［1］。妊娠合并TTP 罕見(jiàn)，國(guó)外報(bào)道年發(fā)病率為（3～11）/100 萬(wàn)［2］。病情兇險(xiǎn)，病死率高?，F(xiàn)總結(jié)南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院1 例妊娠合并TTP 患者的圍生期管理及救治經(jīng)過(guò)，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，就其臨床特點(diǎn)、治療要點(diǎn)和母兒預(yù)后進(jìn)行分析。

資料與方法

1、本次報(bào)道資料

患者35 歲，2012 年6 月首次妊娠，孕22+6周突發(fā)昏迷，診斷妊娠合并TTP，行血漿置換后因病情反復(fù)于孕26+2周利凡諾爾引產(chǎn)終止妊娠，產(chǎn)后于蘇州血液研究所進(jìn)行外周血基因測(cè)序，顯示A13（chr9：136297766）雜合錯(cuò)義突變及A13（chr9：136305484）雜合缺失突變，給予免疫抑制和輸血漿治療2 年；2015 年5 月第2 次妊娠，停經(jīng)50+d 因服用環(huán)孢霉素行人工流產(chǎn)。其后間斷性輸注血漿維持病情穩(wěn)定。2020 年5 月進(jìn)行胚胎移植受孕，圍生期進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合管理，按照正常圍生期保健以外，主要治療措施是輸注血漿，重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血征象，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)是血小板、肝腎功能、乳酸脫氫酶、ADAMTS13 活性。早中期輸注病毒滅活血漿（400～600）ml/次，間隔7～10 d；妊娠21 周復(fù)查ADAMTS13 活性為0；24+5周后改輸注新鮮冰凍血漿，（400～500）ml/5～7d，妊娠32周后復(fù)查ADAMTS13活性5.57%～6.00%。血小板維持于（75～102）×109/L，妊娠期血紅蛋白（Hb）100 g/L，補(bǔ)充鐵劑后上升，分娩前Hb 120 g/L，無(wú)不適主訴，孕37+2周孕婦及家屬?gòu)?qiáng)烈要求，擇期剖宮產(chǎn)手術(shù)，新生兒體質(zhì)量3 250 g，評(píng)分均為10 分，術(shù)中出血300 ml，術(shù)后當(dāng)日輸注新鮮冰凍血漿600 ml，術(shù)后恢復(fù)良好，血小板計(jì)數(shù)166×109/L，母嬰平安出院，產(chǎn)后隨診8 月余，患者病情平穩(wěn)，間斷輸注血漿，血小板（85～246）×109/L。新生兒基因檢測(cè)不攜帶其母親致病基因。

2、資料收集

計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2004年1月至2022 年至4 月。中文檢索詞包括：TTP、血管性血友病因子裂解酶、血漿置換、圍生期、妊娠結(jié)局，最終納入5 個(gè)研究，共計(jì)患者14 例，結(jié)合本次報(bào)道患者2 次妊娠共計(jì)16 次妊娠，針對(duì)TTP 的發(fā)病特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療要點(diǎn)和母嬰結(jié)局進(jìn)行回顧性分析。

結(jié)果

1、一般資料

16例妊娠合并TTP患者平均年齡26.18歲（20～36歲），孕周為（29±2）周（17+5～41+1周），早孕期0 例，中孕期7 例，晚孕期9 例；遺傳性TTP 3 例3 次妊娠，其中1 例體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）；獲得性TTP 13 例13 次妊娠，均自然受孕。9 次晚期妊娠：剖宮產(chǎn)8 例，產(chǎn)鉗助產(chǎn)1 例（死胎），無(wú)自然順產(chǎn)，共7 個(gè)新生兒存活。7 例中期妊娠：4 例剖宮取胎，1 例自然流產(chǎn)，2例利凡諾引產(chǎn)；無(wú)新生兒存活。

2、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查

16 例妊娠合并TTP 患者，首發(fā)癥狀包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者4 例（頭暈、頭痛、昏迷），出血癥狀者3 例（皮膚瘀斑、血尿），消化系統(tǒng)癥1 例（左上腹疼痛伴惡心嘔吐）、心慌氣促1例，少尿1例，余5例首發(fā)癥狀不詳，1例未發(fā)病。

在16 例妊娠合并TTP 病程中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者11 例，發(fā)熱8例，出血癥狀7例，消化系統(tǒng)癥狀6例（惡心嘔吐5例、腹瀉1例），尿少3例。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表1。

表1 妊娠合并TTP臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

3、妊娠合并TTP治療以及母兒結(jié)局

以上16 個(gè)病例中9 例行血漿置換：8 例存活，1 例多器官功能衰竭死亡；1 例行血液濾過(guò)，存活；5 例輸注血漿未行血漿置換術(shù)，其中3 例輸注大量血小板：1 例后續(xù)再次輸注血漿后病情好轉(zhuǎn)后存活（總血漿：總血小板=6：5），2 例死亡者血漿量明顯少于血小板（總血漿：總血小板<1：2）；1 例僅輸注血小板者病情加重死亡。妊娠合并TTP 在應(yīng)用血漿置換后存活率89%（8/9），超過(guò)80%。

妊娠合并TTP治療和母嬰結(jié)局詳見(jiàn)表2。

表2 妊娠合并TTP治療和母嬰結(jié)局統(tǒng)計(jì)表

討論

1、TTP發(fā)病機(jī)制

TTP 的發(fā)病機(jī)理中ADAMTS13 缺陷是TTP 的根本原因。TTP 分為遺傳性TTP 和獲得性TTP。遺傳性TTP 患者存在9 號(hào)染色體ADAMTS13 基因突變，包括錯(cuò)義突變、小缺失和插入，以及無(wú)義和剪接位點(diǎn)突變，導(dǎo)致ADAMTS13活性降低或缺乏，又稱為Upshaw-Schulman 綜合征［8］。而獲得性TTP 因腫瘤、器官移植、感染、妊娠等誘發(fā)，抗ADAMTS13 自身抗體生成、補(bǔ)體激活導(dǎo)致ADAMTS13顯著減少。

TTP 患者因其ADMTS13 酶活性的缺乏，透明血栓形成，引起血小板消耗性減少，繼發(fā)出血，波及全身終末小動(dòng)脈與毛細(xì)血管，沉積后造成微血管狹窄，影響紅細(xì)胞的順利通過(guò)，致使紅細(xì)胞變形、損傷甚至破碎發(fā)生微血管病性溶血性貧血。微血管的狹窄還會(huì)影響血液供應(yīng)，造成所累及的組織器官的功能障礙與損害，因而可對(duì)全身多器官系統(tǒng)造成損害，如對(duì)腦的影響可出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，對(duì)腎臟的影響可造成腎損傷甚至腎功能衰竭［9］。

2、妊娠合并TTP的發(fā)病特點(diǎn)

16 例妊娠中，妊娠晚期發(fā)病率56%，中孕期發(fā)病率44%，符合文獻(xiàn)報(bào)道［10］，TTP發(fā)作主要在孕晚期和產(chǎn)后，部分可在孕中期，少數(shù)在早孕期發(fā)病。本次報(bào)道及文獻(xiàn)查閱資料以探討TTP 患者圍生期管理為主，未納入產(chǎn)后始發(fā)病病例。因查閱文獻(xiàn)中有限未見(jiàn)早孕期發(fā)病病例。

妊娠合并TTP 患者主要臨床表現(xiàn)為“五聯(lián)征”：⑴血小板減少引起的出血；⑵微血管病性溶血性貧血；⑶精神和神經(jīng)癥狀；⑷腎臟損害；⑸發(fā)熱。出現(xiàn)典型“五聯(lián)征”者占20%～40%，60%～80%的TTP 患者表現(xiàn)為血小板減少性出血、微血管病性溶血及精神神經(jīng)癥狀“三聯(lián)征”，甚至在發(fā)病早期，可能僅僅表現(xiàn)為血小板減少性出血和微血管病性溶血［10］。南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院及文獻(xiàn)報(bào)道共16 例妊娠合并TTP 中，五聯(lián)癥4 例，占25%，與文獻(xiàn)相符；四聯(lián)征5 例，占31%，三聯(lián)征4 例，占25%，約共占56%；僅有血小板減少者2 例（1 例為死亡后診斷，1 例為前次妊娠時(shí)診斷），占13%，另有1例表現(xiàn)為血小板減少及溶血性貧血。

3、治療

血漿置換是TTP 最緊急、最重要的治療方案。在16 例妊娠合并TTP 治療時(shí)，有5 例患者神志清醒，其中4 例合并溶血性貧血，其中1例未考慮合并TTP可能使用大量血小板后死亡，1 例輸注血漿未輸注血小板治療后存活，在血漿置換術(shù)不能進(jìn)行的情況下行血漿輸注可以使病情好轉(zhuǎn)或?yàn)檫M(jìn)行血漿置換術(shù)爭(zhēng)取時(shí)間；因妊娠合并TTP 患者出現(xiàn)肝腎功能損害、血小板減少等癥狀，易誤診為HELLP 綜合征且該疾病有合并HELLP 綜合征可能，在診療過(guò)程中如不能排除TTP 可能，需謹(jǐn)慎使用大量血小板，如使用血小板后癥狀加重病情惡化應(yīng)考慮TTP 可能，立即血漿輸注或血漿置換術(shù)，有利于病情轉(zhuǎn)歸，如需使用血小板，可考慮血漿：血小板>1：1輸注。

遺傳性TTP 的主要治療方法是間斷性輸注血漿以補(bǔ)充ADAMTS13，必要時(shí)血漿置換。有學(xué)者建議有TTP 病史或ADAMTS13 嚴(yán)重缺乏的婦女于妊娠前和妊娠期檢測(cè)ADAMTS13 活性，若ADAMTS13 活性<10%，妊娠早期開(kāi)始預(yù)防性血漿置換治療或血漿輸注治療30 ml/kg，每2周1次，直至分娩和產(chǎn)后完全緩解，另外，妊娠期也推薦預(yù)防性使用阿司匹林和肝素預(yù)防血栓形成［11］。唐加明［10］提出，對(duì)遺傳性TTP 患者妊娠后尚未發(fā)作期間，可給予每2 周輸注血漿1 次，輸注量為10～15ml/（kg·次），直至孕20 周，然后改為每周1 次至產(chǎn)后6 周，但在分娩前推薦使用血漿置換，以保證患者體內(nèi)有足夠的ADAMTS13。本次報(bào)道這1 例，在治療初期僅僅輸注普通血漿可維持血小板在123×109/L 水平以上，但是監(jiān)測(cè)ADAMTS13 活性為0，改為輸注新鮮冰凍血漿后，維持血小板數(shù)量75×109/L 以上，同時(shí)使ADAMTS13 活性達(dá)到6%，能夠安全度過(guò)圍分娩期。

除了血漿置換外，其他治療方法包括替代治療（重組ADAMTS13、其他血漿蛋白酶）、免疫療法（長(zhǎng)春新堿、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、硼替佐米、Rozanolixizumab）、VWF 靶向治療（抗VWF 體藥物卡帕珠單抗、N-乙酰半胱氨酸）、抗血小板藥物（Anfibatide）、基因治療等，但是目前在臨床上均未得到廣泛應(yīng)用，對(duì)圍生兒的影響尚缺乏臨床研究［12］。

妊娠合并TTP 的治療方案仍未統(tǒng)一，與非妊娠婦女相同。一旦懷疑或者診斷妊娠合并TTP，按照妊娠風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理，在有救治能力機(jī)構(gòu)進(jìn)行圍生期保健，成立多學(xué)科聯(lián)合救治團(tuán)隊(duì)，包括產(chǎn)科、血液科、麻醉科、新生兒科、輸血科等，進(jìn)行圍生期管理，重癥監(jiān)護(hù)室高級(jí)生命支持也是救治的重要環(huán)節(jié)。