亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        達格列凈治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究進展

        2022-11-15 16:18:18王悅金勇君
        關(guān)鍵詞:基底膜達格毛細血管

        王悅 金勇君

        濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科,煙臺 264100

        糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,大約75%的1 型糖尿?。═1DM)患者會發(fā)展成DR,而大約50%的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)患者會發(fā)展成DR[1]。DR 是全球成年人獲得性視力喪失的主要原因。隨著T2DM 的發(fā)病率不斷上升,DR 導(dǎo)致的視力損害和失明的粗患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢[2]。這主要是因為該病初期癥狀不明顯,加之患者對疾病認知不夠,導(dǎo)致病情惡化,嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。因此DR的預(yù)防和治療應(yīng)從糖尿病的早期開始。

        降糖藥物種類有很多,然而延緩DR進展的降糖藥物未出現(xiàn),因此延緩視網(wǎng)膜并發(fā)癥的降糖藥物的研發(fā)受到廣大學(xué)者的關(guān)注。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑(SGLT2 inhibitor,SGLT2i)是近年來新興的一類口服降糖藥物,它可以減少腎近端小管中葡萄糖的再吸收從而降低血糖[3],可以降低血清糖化血紅蛋白水平,誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕,還可以降低血壓[4]。大量臨床研究和實驗結(jié)果顯示,SGLT2i 可以改善DR,為DR 的臨床診療提供了新的思路。

        DR 發(fā)生發(fā)展的機制仍不完全清楚。目前認為長期高糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)生一系列相互連接的生化途徑的激活,如高糖誘導(dǎo)的線粒體超氧化物過度生產(chǎn),導(dǎo)致局部炎癥、線粒體功能障礙、微血管功能障礙和細胞凋亡等。臨床常用的視網(wǎng)膜檢查包括熒光素血管造影(fluorescence fudus angiography,F(xiàn)FA)、視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像、B 超成像、視野測量和數(shù)字視網(wǎng)膜攝影[5]。其中FFA是目前DR最有價值的診斷方法[6]。DR在FFA下分為非增殖期(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)和增殖期(proliferative diabetic retinopathy,PDR):NPDR 特征包括微動脈瘤,點狀、斑點狀出血,棉花狀斑點,串珠狀和環(huán)狀靜脈畸形和毛細血管床非灌注區(qū)域內(nèi)的大口徑分流血管形成;PDR 涉及新血管的形成,根據(jù)視盤或眼底新血管的范圍和位置及是否有玻璃體出血來進行DR分級[7]。

        DR的早期表現(xiàn)

        1、血流學(xué)異常

        Arzhimatova 等[8]為了探究T1DM 患者球結(jié)膜微血管性質(zhì)及主要血管內(nèi)皮細胞功能,對2 個試驗組患者進行數(shù)碼球毛細鏡檢查、脈搏波速度測試和容積描記術(shù)測量,結(jié)果顯示NPDR 患者毛細血管血流變化明顯:平均靜脈血管寬度增加(P=0.040),動脈毛細血管血流減少(P=0.020),血液淤積增加(P=0.001),血瘀持續(xù)時間增加(P=0.030),同時伴有內(nèi)皮功能障礙,其中最顯著的變化是靜脈血管寬度增加。一項薈萃分析提示:DR 患者視網(wǎng)膜中央動脈、睫狀動脈及眼動脈的血流參數(shù)(包括收縮期血液峰值、舒張后期血流速度)均低于未患糖尿病組,阻力指數(shù)顯著高于未患糖尿病組[9]。盧亞光[10]的研究中還收集了搏動指數(shù)這一參數(shù),搏動指數(shù)同樣顯著高于對照組。

        2、血視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier,BRB)的異常

        視網(wǎng)膜屏障也叫做BRB,是由視網(wǎng)膜血管和視網(wǎng)膜色素上皮共同組成的,是保護視網(wǎng)膜細胞、視神經(jīng)免受血液、相鄰組織液內(nèi)細胞毒性物質(zhì)影響,并為其提供穩(wěn)定代謝環(huán)境的組織結(jié)構(gòu)。DR 出現(xiàn)BRB 的結(jié)構(gòu)破壞和通透性增加,這主要由復(fù)雜的炎癥損傷、細胞因子、氧化應(yīng)激參與。視網(wǎng)膜細胞之間復(fù)雜的相互依賴關(guān)系,無論是動物模型還是人玻璃體或房水炎性因子測定,炎癥貫穿在視網(wǎng)膜病變的全程[11]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)向視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞發(fā)出信號,改變血管通透性,促進血管新生;視網(wǎng)膜色素上皮分泌抑制新生血管的色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)[12],PEDF 與VEGF 達到動態(tài)平衡,阻止脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)展。當(dāng)DR 損傷時,視網(wǎng)膜色素上皮分泌因子較少,使其平衡打亂,VEGF增多,新生血管形成。同時視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單位和神經(jīng)炎癥驅(qū)動內(nèi)部BRB的破壞[11]。

        視網(wǎng)膜周細胞有類似血管平滑肌的收縮功能,可以調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜毛細血管的血流量和血管通透性,周細胞對于維持BRB 的穩(wěn)定性具有重要作用。高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGE)、炎癥、蛋白激酶C 激活、活性氧簇以及腎素-血管緊張素等可導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細胞凋亡[13],進而導(dǎo)致其功能異常和數(shù)目改變。視網(wǎng)膜血管周細胞功能異常和數(shù)目改變是糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變的重要特征。

        3、視網(wǎng)膜毛細血管基底膜、視網(wǎng)膜增厚和黃斑水腫

        血管基底膜(basement membrane,BM)增厚被認為是糖尿病微血管病變中最顯著的組織學(xué)病變,代表了DR早期超微結(jié)構(gòu)的改變[14]。血糖長期增高時視網(wǎng)膜基底膜成分經(jīng)歷糖基化,進而導(dǎo)致AGE 累積增多,AGE 會導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜毛細血管的積累和BM 的擴張。一項研究通過4 組雄性Wistar 大鼠研究發(fā)現(xiàn)AGE 增多伴隨血管基底膜增厚,它在DR 基底膜增厚的復(fù)雜發(fā)病機制中起重要作用[15]。氨基胍顯著防止AGE 在糖尿病視網(wǎng)膜毛細血管的積累和伴隨BM擴張的能力;基底膜擴張是糖尿病微血管病變的標(biāo)志,也是DR 的主要病變;盡管這種病變背后的確切機制仍不清楚,但它可能是由于BM 組件生產(chǎn)過剩和/或退化減少的結(jié)果[15]。Hainsworth 等[16]通過建立豬糖尿病模型,比較糖尿病豬在正常飼糧下視網(wǎng)膜BM 與非糖尿病豬視網(wǎng)膜BM,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),證明視網(wǎng)膜毛細血管基底膜增厚。

        通過觀察測量黃斑區(qū)和乳頭周圍區(qū)視網(wǎng)膜厚度,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者黃斑及乳頭周圍視網(wǎng)膜厚度明顯高于正常對照組(P<0.05),所有視網(wǎng)膜厚度參數(shù),尤其是乳頭周圍圓形掃描,均隨DR嚴(yán)重程度的增加而增加(P<0.05)[17]。

        BRB 的改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮功能改變,引起過度的血管通透性和水腫性損傷被稱為糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME),DME 貫穿整個DR 的發(fā)生,是DR患者視力下降的最常見原因[18]。

        達格列凈對DR的具體作用

        達格列凈作為SGLT2i 的一種新興藥物,它降低血糖的同時還可以降低心血管疾病病死率、心肌梗死發(fā)生率、終末期腎病或腎功能衰竭的發(fā)生率[19]。它通過調(diào)節(jié)腎小球血壓和濾過,減輕蛋白尿,達到腎保護作用,因此它對糖尿病性腎病的治療意義非凡,同樣作為糖尿病微血管并發(fā)癥的視網(wǎng)膜病變,達格列凈有無明顯的治療作用?筆者將從以下幾點分析。

        1、對糖尿病患者血管、血流的有利作用

        達格列凈對血管的作用機制尚不完全清楚,可能涉及對血管細胞的直接或間接作用。一氧化氮(nitric oxide,NO)對血管有保護作用,高血糖導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生過多內(nèi)皮細胞NO 合酶(ndothelial cell nitric oxide synthasee,eNOS),NO與eNOS之間形成二聚體單體,導(dǎo)致NO減少。達格列凈通過降低血糖機制,促進NO 的生成。在嚙齒類動物研究中,SGLT2i 已被證明可以保護鏈脲佐菌素大鼠TIDM 模型的內(nèi)皮功能,可以降低高血糖和氧化應(yīng)激,防止內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展[20]。一項前瞻性、單中心、安慰劑對照、雙盲、隨機交叉的Ⅲb 期研究中,受試者通過6 周的達格列凈治療,用激光多普勒血流儀評估視網(wǎng)膜毛細血管流量(retinal capillary flow,RCF)和小動脈重構(gòu)的變化,發(fā)現(xiàn)達格列凈可以減少RCF 和降低視網(wǎng)膜小動脈重構(gòu)的高灌注[21]。Hanaguri等[22]通過db/db小鼠給予SGLT2i藥物治療,監(jiān)測血糖的控制及全身和眼部參數(shù)、靜息局部血流量、全身高氧對局部血流量反應(yīng)、局部血流量對閃爍刺激反應(yīng)的縱向評估,以此觀察視網(wǎng)膜血流(retinal blood flow,RBF)失調(diào)、神經(jīng)視網(wǎng)膜功能障礙和神經(jīng)血管耦合受損程度,結(jié)果發(fā)現(xiàn),實驗小鼠血糖下降,RBF 失調(diào)改善,SGLT2i 可以保護視網(wǎng)膜組織,防止或減緩不可逆視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

        2、對視網(wǎng)膜屏障的保護作用

        20年前報道SGLT2抑制劑根皮苷能減弱高糖誘導(dǎo)的培養(yǎng)牛視網(wǎng)膜周細胞的形態(tài)學(xué)和功能變化[23]。目前已證明SGLT2 存在于視網(wǎng)膜周細胞中,高血糖導(dǎo)致這些細胞的功能和形態(tài)改變,周細胞腫脹和喪失是過量鈉和葡萄糖通過SGLT2 進入的結(jié)果。過量的葡萄糖和Na+通過SGLT2 進入視網(wǎng)膜周細胞似乎是DR的上游觸發(fā)器,腫脹的周細胞失去收縮能力,導(dǎo)致視網(wǎng)膜灌注過度[24]。因此達格列凈可減輕周細胞的腫脹,防止視網(wǎng)膜灌注過度,保護視網(wǎng)膜屏障。SGLT2i 具有抗炎抗動脈粥樣硬化的作用,包括降低促炎細胞因子,M2巨噬細胞極化,抑制JAK2/STAT1和NLRP3的炎性小體,以及cIMT回歸,它們還能減輕氧化應(yīng)激,SGLT2i改善內(nèi)皮功能,防止重塑,對神經(jīng)血管單位、周細胞有保護作用[25]。DR 時,持續(xù)缺氧、炎癥導(dǎo)致VEGF 和其他促血管生成因子的增加,導(dǎo)致黃斑水腫和視力進行性損害。一個假說SGLT2i 改善視網(wǎng)膜缺氧的潛在機制,該機制通過酮體來實現(xiàn),酮體在能量上與葡萄糖一樣有效,每個耗氧分子比脂肪產(chǎn)生更多的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP),且氧化應(yīng)激更少[26]。

        3、降低糖尿病患者視網(wǎng)膜厚度、減輕黃斑水腫程度

        達格列凈可以降低視網(wǎng)膜中央厚度(central retinal thickness,CRT)。一項研究中,回顧性比較了SGLT2i 啟動前和啟動后3 個月、6 個月和12 個月的視力和CRT。采用Wilcoxon 符號秩檢驗進行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)中位CRT 顯著降低[27]。

        DME 是糖尿病患者嚴(yán)重的視力障礙,很多臨床病例報道表示SGLT2i 藥物能改善DR 患者黃斑水腫程度。在1 例類固醇抵抗性DME 女性患者中,給予SGLT2i 后,她的視覺癥狀和黃斑水腫恢復(fù)[28]。Takatsuna 等[29]對3例患者經(jīng)過包括類固醇注射和聚焦/網(wǎng)格激光光凝在內(nèi)的多模式治療后,3例患者的DME 病理均持續(xù)存在,他們分別口服恩格列凈、達格列凈、氯格列凈,DME 明顯改善甚至左側(cè)CRT 顯著降低。SGLT2i可能是DME治療的潛在候選藥物。

        4、減少白內(nèi)障的發(fā)生

        達格列凈能減少DR合并白內(nèi)障的發(fā)生。已經(jīng)證實,糖尿病患病年齡越高、病程越長、血糖控制越差,發(fā)生白內(nèi)障的概率和風(fēng)險也越高[30]。一項實驗研究通過建立個體自發(fā)性糖尿病肥胖大鼠模型,實驗分組,結(jié)果表明SGLT2i 控制高血糖可以減緩視網(wǎng)膜病變進展,還可以抑制白內(nèi)障形成的進展,阻止視網(wǎng)膜電圖中振蕩電位峰值的延長[31]。

        綜上所述,達格列凈發(fā)揮良好降糖作用的同時,對DR的早期發(fā)展有保護作用。目前臨床中DR的治療方法有:類固醇激素或抗血管內(nèi)皮生長因子抗體、非激素抗炎藥、激光光凝、玻璃體切割術(shù)等[32]。治療時間長、花費高、治愈率低是目前DR 治療的弊端。希望未來更多的SGLT2i實驗和臨床研究能為DR的臨床治療提供新的研究方向和思路。

        猜你喜歡
        基底膜達格毛細血管
        達格列凈對肥胖2型糖尿病合并慢性心功能不全患者的影響
        新生小鼠耳蝸基底膜的取材培養(yǎng)技術(shù)*
        90鍶-90釔敷貼器治療單純性毛細血管瘤的護理體會
        兩條狼崽
        達格列凈治療早期糖尿病腎病的療效及對血清MCP-1、IL-6水平的影響
        豚鼠耳蝸基底膜響應(yīng)特性的實驗測試與分析
        振動與沖擊(2018年4期)2018-03-05 00:34:24
        Fibulin-2在診斷乳腺基底膜連續(xù)性的準(zhǔn)確性研究
        持久性發(fā)疹性斑狀毛細血管擴張一例
        疏通“毛細血管”激活“神經(jīng)末梢”
        中國火炬(2014年8期)2014-07-24 14:30:21
        考慮蝸孔尺寸的人耳耳蝸有限元模型研究
        久久久熟女一区二区三区| 99热这里只有精品69| 亚洲精品动漫免费二区| 国产一区二区三区18p| 2019nv天堂香蕉在线观看| 人人爽人人爽人人爽人人片av| 国产网站视频| 亚洲人妻有码中文字幕| 精品亚洲一区二区三区四区五 | 青青视频一区| 宅男久久精品国产亚洲av麻豆| 久久亚洲中文字幕伊人久久大| 亚洲av一二三四区四色婷婷| 少妇被粗大的猛进69视频| 色偷偷亚洲第一综合网| 全亚洲最大的私人影剧院在线看 | 小辣椒福利视频导航| 亚洲av乱码中文一区二区三区| 久久久亚洲欧洲日产国码是AV| 亚洲精品国产av日韩专区 | 亚洲色图专区在线观看| 东北少妇不带套对白| 成人国产精品999视频| 日本黄色一区二区三区视频| 亚洲黄片av在线播放| 日韩吃奶摸下aa片免费观看| 综合无码一区二区三区四区五区| 丰满人妻一区二区三区精品高清| 亚洲综合精品中文字幕| 中国凸偷窥xxxx自由视频| 人妻精品一区二区三区视频 | 国产日本精品一二三四区| 国产精品成人观看视频| 亚洲a级片在线观看| 亚洲中文字幕在线第六区| 亚洲高清乱码午夜电影网| 亚洲 欧美 综合 另类 中字| 国产青青草自拍视频在线播放| 午夜视频在线观看视频在线播放| 亚洲av成人无码网站大全| 亚洲中文字幕巨乳人妻|