齊有濤 王東梅 白玉煥 孔令甲 敬長春 計蓓

聊城市第二人民醫(yī)院消化內科，聊城 252600

胃癌本身屬于一類危害較大且容易復發(fā)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，隨著疾病的進展以及浸潤，單獨手術治療已經(jīng)無法保證其的治療效果，而是需要在單獨手術治療基礎上增加藥物化療方案以達到阻礙癌灶進一步進展及惡化的目的。但傳統(tǒng)化療效果欠佳，缺乏特異性的化療窗口，甚至在某項調查研究中發(fā)現(xiàn)，在5 年的調查時間內，僅有10%的胃癌患者得以生存，預后表現(xiàn)也相對較差［1］。為此，在近年來的研究中開始追求進一步的強化化療方案，以達到阻礙胃癌惡化及浸潤，延長患者生存時間的目的。靶向化療方案作為一種新型的治療方案，通過創(chuàng)造一個分子靶向驅動的方法，通過特異性的作用消除并減少惡性細胞的增殖及生長，由此最大程度地抑制胃癌的進展及蔓延。阿帕替尼作為全球范圍內第1 個用于治療胃癌的小分子靶向藥物，具有較強的抗血管生成的效果，在當前臨床工作中被推薦可用于二線化療失敗的晚期胃癌的患者，因其療效突出被認為是效果最好的單藥［2］?，F(xiàn)聊城市第二人民醫(yī)院將阿帕替尼應用到晚期胃癌患者治療方案中，結果報道如下。

資料與方法

1、一般資料

采取隨機數(shù)字表法對聊城市第二人民醫(yī)院消化內科自2019 年3 月至2020 年2 月收治的晚期胃癌88 例患者分組，各44 例。兩組一般資料相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），具有可比性，見表1。納入標準：行病理學檢查確診，符合《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》［3］中晚期胃癌標準；二線及二線以上治療失敗者，既往未使用過替吉奧及阿帕替尼，病灶可量；卡諾夫斯凱計分（KPS）評分在80分以上；預計生存期在2 個月以上；知情同意本次實驗。排除標準：合并其他類型良惡性腫瘤疾病者；存在骨髓抑制以及肝腎功能障礙或損傷者；有明確出血病灶或存在出血傾向者；無法控制的惡性高血壓；進入研究的同時也接受了溶栓或抗凝治療。

表1 兩組晚期胃癌患者的一般資料比較

本次研究通過聊城市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理會審核批準，批準文號：20190112。

2、方法

對照組給予替吉奧（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字：H20113281）治療，根據(jù)患者的體表面積給藥，每天早晚各1 次，口服劑量為40～60 mg，連續(xù)用藥3周后，停藥1周，以4周為1個療程，共治療3個療程。觀察組在對照組的基礎上加用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103），替吉奧的使用方法同對照組，同時每日給予患者口服阿帕替尼，每天1 次，每次850 mg，連續(xù)用藥3周后，停藥1周，以4周為1個療程，共治療3個療程。

3、療效評價標準

⑴療效評價標準參考實體瘤反應評價標準（response evaluation criteriain solid tumors，RECIST）進行分類，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進展（progress，PD），以CR+PR 之和作為緩解率（response rate，RR），以CR+PR+SD 作為疾病控制率（disease control rate，DCR）［4］。⑵分別在治療前后抽取患者的空腹靜脈血，行離心機處理提取血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）對癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌相關糖類抗原（cancer-associated carbohydrate antigen，CA）19-9、腫瘤特異生長因子（tumor-specific growth factor，TSGF）水平測量。⑶Th1 和Th2 類細胞因子：Th1［γ-干擾素（interferon-γ，INF-γ）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）］與Th2［白細胞介素（interleukin，IL）-4 和IL-10］細胞因子同樣采用ELISA法測量。⑷觀察并記錄不良反應。

4、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1、兩組晚期胃癌患者療效對比

觀察組與對照組相比疾病控制率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組晚期胃癌患者療效對比[例（%）]

2、兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平對比

治療后，觀察組與對照組相比，CA19-9、CEA 及TSGF水平均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表3。

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平對比（）

表3 兩組晚期胃癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平對比（）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療；CEA為癌胚抗原，CA為糖類抗原，TSGF為腫瘤特異生長因子

3、兩組晚期胃癌患者治療前后Th1 和Th2 類細胞因子水平對比

治療后，觀察組與對照組相比，INF-γ 及TNF-α 水平較高，IL-4、IL-10 水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表4。

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后Th1和Th2類細胞因子水平對比（）

表4 兩組晚期胃癌患者治療前后Th1和Th2類細胞因子水平對比（）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療；INF-γ為γ-干擾素，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL為白細胞介素

4、兩組晚期胃癌患者治療期間不良反應對比

兩組治療期間不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組晚期胃癌患者治療期間不良反應[例（%）]

5、兩組生存情況對比

觀察組與對照組相比中位進展時間較短、中位生存期較長，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。見表6。

表6 兩組晚期胃癌患者的生存情況對比（月，）

表6 兩組晚期胃癌患者的生存情況對比（月，）

注：對照組給予替吉奧治療，觀察組給予替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療

討論

當前臨床工作中針對晚期胃癌的治療仍然以化療為主，不過普遍臨床總效率較低，且緩解疾病的持續(xù)時間也較短［5-6］。盡管目前包括伊利替康、紫杉類在內的三線化療方案均起到了較好的效果，但因各種原因仍然導致上述治療方法無法得以廣泛推廣，這也對新型化療方式的科學性及有效性提出了更高要求［7-9］。近年來，分子靶向治療憑借其能夠精準打擊癌細胞的同時也能夠保護正常細胞的作用優(yōu)勢，獲得了廣泛應用，且患者經(jīng)過該方法治療期間不容易產(chǎn)生不良反應，安全性得以認可［10-12］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，用于治療乳腺癌、腸癌以及肺癌的腫瘤靶向藥物種類以及搭配方式也不斷增多，不過用于治療胃癌的靶向藥物以及相關研究仍不足，需要更多的研究及文獻對其提供支持［13-15］。

替吉奧作為一種5-氟尿嘧啶類藥物，其中涵蓋了替加氟、奧替拉西鉀與吉美嘧啶所構成，被認為是當前臨床工作中一類可以口服且生物利用率較高的抗癌藥物，多用于二線治療，不僅可阻礙疾病進展，且安全性較高［16-17］。阿帕替尼作為一種應用較為廣泛的小分子血管內皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其臨床作用機制在于能夠與細胞內血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）結合位點產(chǎn)生選擇性的競爭作用，以此對VEGFR-2 自動磷酸化產(chǎn)生抑制效果，從而有效地阻斷下游信號傳導，最終達到抑制腫瘤組織新生血管生成的目的［18-20］。在既往研究報道中，阿帕替尼的應用顯示出了較高的臨床優(yōu)勢性以及生存獲益性，在用于晚期胃腺癌以及胃-食管結合部腺癌的三線及以上治療中獲得了顯著效果。早在2014 年底，阿帕替尼已經(jīng)經(jīng)過了我國國家藥品監(jiān)督管理局批準，成為了全球第1 個可參與二線及以上化療失敗晚期胃癌的小分子靶向治療藥物［21-22］。

在本次研究中，聊城市第二人民醫(yī)院就阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者的療效及對腫瘤標志物、Th1 和Th2 類細胞因子水平的影響進行分析，結果顯示，二者聯(lián)合用藥明顯改善了患者的臨床癥狀及體征，DCR表現(xiàn)較高，可有效地阻礙疾病的進展，以此幫助延緩患者的生命，與既往報道基本一致［23-24］。同時經(jīng)過該聯(lián)合用藥治療后，患者的血清腫瘤標志物CA19-9、CEA 及TSGF 水平明顯降低，可見在加用了阿帕替尼后更好地對腫瘤新生血管的生成產(chǎn)生了較高的抑制作用，發(fā)揮較強的抗腫瘤目的［25-16］。另外，機體Th 細胞主要分布為Th1 和Th2 共2 種亞群，其中Th1 主要參與了細胞免疫，多分泌出大量的INF-γ及TNF-α細胞因子，而Th2細胞則參與的是體液免疫，其主要作用在于可輔助B細胞分泌出較多的抗體分泌細胞，以此分泌出IL-4、IL-10 等細胞因子，因此可以認為Th 細胞的動態(tài)平衡對機體免疫系統(tǒng)具有重要的臨床意義［27-28］。在本次結果中，通過聯(lián)合化療的應用，患者的Th1和Th2類細胞因子得到顯著調節(jié)，也證實加用了阿帕替尼后，患者的免疫功能得以提高。另外，阿帕替尼的應用也改善了患者的生存情況，但并未增加不良反應，綜合應用優(yōu)勢性較高［29-30］。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者可有效改善患者的臨床癥狀及體征，改善血清腫瘤標志物、Th1 和Th2 細胞因子水平，生存情況更好，同時在治療期間并不會增加不良反應，安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突