史文燕 朱建業(yè) 管東東

1濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，濱州 256603；2蘭陵縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，臨沂 277700通信作者：管東東，Email：fckgdd@163.com

卵巢腫瘤是婦科的常見疾病，其中卵巢惡性腫瘤病死率在婦科腫瘤中居首位［1］。有研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2020 年全球有近20萬女性死于卵巢惡性腫瘤［2］。因卵巢解剖位置較深，臨床癥狀出現(xiàn)晚，臨床上發(fā)現(xiàn)時大部分已是晚期，因此對卵巢腫瘤的早期診斷與鑒別就顯得尤為重要。彩超作為婦科疾病診斷最常用的輔助檢查，但其對卵巢腫瘤的診斷存在一定的局限性［3］，而核磁共振成像（MRI）因其高軟組織分辨率及立體成像的特點，對卵巢腫瘤具有更高的診斷價值［4-6］。但MRI 對微小病變識別率低，使其對早期微小病變的診斷不敏感［7］，血清糖類抗原（CA）125、CA199、癌胚抗原（CEA）、人附睪蛋白4（HE4）作為診斷卵巢腫瘤的非特異性腫瘤標志物是卵巢腫瘤早期診斷中最簡便易行的方法［8-10］。本文旨在探討MRI 聯(lián)合腫瘤標志物在卵巢腫瘤診斷中的應用價值。

資料與方法

1、一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月在濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦科就診的60 例卵巢癌患者作為惡性組，年齡18～80 歲，平均年齡為56.13 歲，腫瘤類型：漿液性癌44 例，黏液腺癌8例，透明細胞癌4例，子宮內(nèi)膜樣癌2例，癌肉瘤2例；330 例卵巢良性腫瘤患者作為良性組，年齡16～77 歲，平均年齡43.27歲，腫瘤類型為：畸胎瘤143例，囊腺瘤149例，卵泡膜細胞瘤27 例，生理性囊腫3 例，粒層細胞瘤1 例，纖維瘤6 例，無性細胞瘤1 例。（1）納入標準：所有患者均為初次就診，并且采取手術(shù)治療；患者均有病理結(jié)果明確其腫瘤性質(zhì)；患者術(shù)前均行MRI與血清腫瘤標志物檢查，外周血于術(shù)前7 天內(nèi)采集；病歷資料完整；患者及家屬均知情同意。（2）排除標準：于外院行手術(shù)治療后再次就診于濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院者；合并有其他惡性腫瘤的患者；有MRI檢查禁忌證者；患者有精神認知障礙不能配合者；術(shù)前已行新輔助化療者；合并有嚴重的肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病等患者。本研究通過濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

2、方法

2.1、MRI檢查 儀器使用德國西門子公司的Skyra 3.0T磁共振成像儀和8 通道的腹部相控陣線圈超導磁共振?；颊呷⊙雠P位，檢查時屏住呼吸，由恥骨聯(lián)合處向上掃描至髂嵴水平處。掃描參數(shù)如下：TR 4.5 ms，TE 2.0 ms，矩陣256×192，視野38.0 cm×30.4 cm，層厚3 mm，采集次數(shù)33 次，1 次7 s，掃描時間共3 min 51 s。增強掃描：經(jīng)肘靜脈高壓注射器注射釓雙胺注射液（生產(chǎn)企業(yè)：GE Healthcare Ireland，規(guī)格為20 ml：5.74 g）。磁共振加權(quán)成像（DWI）：彌散梯度因子b 值取0、200、600、1 000 s/mm2。圖像處理：由兩名經(jīng)驗豐富的副主任醫(yī)師判讀MRI 下盆腔腫物的性質(zhì)、邊界、強化情況及DWI，對疾病做出初步診斷，由上級醫(yī)師進行審核。

2.2、腫瘤標志物檢查 取患者清晨空腹血液3 ml，離心后取上層血清。由相同資質(zhì)的專科醫(yī)生嚴格按照規(guī)范操作，經(jīng)羅氏Modular E600 型全自動電化學發(fā)光分析儀和配套試劑測取CA125、CA199、CEA 水平；使用美國Thermo 公司生產(chǎn)的全自動酶標儀，由北京賽馳生物科技有限公司提供的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗測取HE4 水平。陽性的判定標準：CEA>3.4 μg/L，CA125>35 U/ml，CA199>27 U/ml，HE4>140 pmol/L。聯(lián)合檢測中4 項指標中有1項及以上超過正常值即為聯(lián)合檢測陽性。

2.3、觀察指標 以病理結(jié)果為金標準，對比MRI 平掃及增強、DWI在良性組與惡性組中的診斷價值；對比良性組與惡性組卵巢腫瘤標志物的陽性檢出率及水平的高低并經(jīng)受試者工作特征曲線（ROC）分析各項血清腫瘤標志物預測卵巢惡性腫瘤的效能；對比MRI、腫瘤標志物及兩者聯(lián)合檢查對卵巢腫瘤診斷的應用價值。

3、統(tǒng)計學處理

以SPSS 26.0 軟件作為統(tǒng)計學分析軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗，預測價值評估用ROC分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1、良、惡性組患者的MRI特征比較

惡性腫瘤多表現(xiàn)為邊界不清或欠清，腫瘤性質(zhì)多為囊實性或?qū)嵭?，MRI強化檢查多為明顯強化；良性腫瘤多表現(xiàn)為邊界清晰，腫瘤性質(zhì)多為囊性，MRI強化檢查多為不強化或輕度強化，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組卵巢腫瘤患者的MRI特征比較（例）

2、良、惡性組腫瘤標志物水平的比較

惡性組與良性組相比，惡性組CA125、CA199、CEA、HE4 的水平均高于良性組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組卵巢腫瘤患者的腫瘤標志物水平比較（）

表2 兩組卵巢腫瘤患者的腫瘤標志物水平比較（）

注：CA為糖類抗原，CEA為癌胚抗原，HE4為人附睪蛋白4

3、良、惡性組血清腫瘤標志物陽性檢出率的比較

惡性組CA125、CA199、CEA、HE4 及4 項聯(lián)合檢查的陽性檢出率均高于良性組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組卵巢腫瘤患者血清腫瘤標志物陽性檢出率比較[例（%）]

4、ROC 分析預測4 種卵巢腫瘤標志物對惡性腫瘤的診斷效能

對CA125、CA199、HE4、CEA 進行ROC 分析，其對卵巢惡性腫瘤的診斷效能的曲線下面積（AUC）為分別為0.867、0.525、0.893、0.540，根據(jù)約登指數(shù)計算其最佳臨界值是50.66 U/ml、107.80 U/ml、86.305 pmol/L、3.49 μg/L，見表4，ROC見圖1。

圖1 血清腫瘤標志物對卵巢惡性腫瘤診斷的ROC分析（390例）

表4 血清腫瘤標志物對卵巢惡性腫瘤診斷預測的ROC分析（390例）

5、MRI、血清腫瘤標志物及兩者聯(lián)合篩查對卵巢腫瘤術(shù)前診斷的價值

MRI 診斷卵巢腫瘤的靈敏度為83.33%、特異度為96.97%、準確度為96.15%，腫瘤標志物診斷卵巢腫瘤的靈敏度為90.00%、特異度為66.96%、準確度為70.51%，兩者聯(lián)合檢測靈敏度為95.00%、特異度為99.39%、準確度為98.72%，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表5。

表5 MRI、血清腫瘤標志物及兩者聯(lián)合篩查在卵巢腫瘤術(shù)前診斷的應用價值

討論

卵巢惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)致死率最高的腫瘤，據(jù)美國國家癌癥研究所的報道，每年大約有14 萬人死于卵巢惡性腫瘤［11］。近年來隨著手術(shù)理念的轉(zhuǎn)變、術(shù)后化療方案的規(guī)范及靶向治療的發(fā)展，患者預后得到了改善［12］，但由于其發(fā)病隱匿，臨床上大部分患者發(fā)現(xiàn)時往往已是疾病晚期，喪失了根治性手術(shù)的機會。即使在發(fā)達國家中，卵巢惡性腫瘤患者的10年生存率也不容樂觀［13-14］。因此如何早期識別卵巢惡性腫瘤以提高患者的生存率是我們當前面臨的主要問題。本研究目的是分析MRI聯(lián)合腫瘤標志物在卵巢腫瘤診斷中的應用價值。

在卵巢腫瘤診斷中首要的任務就是區(qū)分良惡性，以便更好地指導手術(shù)方式的選擇。既往研究顯示，CT、MRI、超聲等影像學技術(shù)已廣泛應用于卵巢腫瘤診斷中［15］，其中超聲檢查因其無創(chuàng)、直觀、檢查用時少、價格較低等優(yōu)點目前仍是臨床上首選的輔助檢查方式，但結(jié)果的得出過于依賴臨床醫(yī)師的操作，而且其在定位診斷中存在一定的缺點［16］。CT 因具有輻射損傷等缺點在臨床上不作為卵巢腫瘤的常規(guī)診斷方式。MRI 檢查因其對軟組織對比分辨率良好、可以任意方向成像等特點，在卵巢腫瘤的診斷中優(yōu)勢明顯［17］。近年來，隨著增強MRI、DWI 等功能性磁共振技術(shù)的發(fā)展，使得卵巢腫瘤診斷的準確率取得明顯提升［18］。增強MRI不僅可以反映出腫瘤形態(tài)，更重要的是可以反映腫瘤組織的血流信號、血管通透性、血管密度以及與周圍組織的關(guān)系，甚至可以反映組織代謝水平，成為卵巢腫瘤術(shù)前良惡性判斷的重要手段［19］。DWI通過利用水分子在不同組織中的擴散能力不同從而辨別良惡性腫瘤，與普通MRI相比，DWI的優(yōu)勢在于研究深入到細胞分子水平，通過一種無創(chuàng)的手段分析病變水分子運動異常與代謝產(chǎn)物濃度的變化，為卵巢腫瘤的術(shù)前診斷提供了新方法［20］。本次研究中可以發(fā)現(xiàn)，卵巢良惡性腫瘤在MRI中的表現(xiàn)存在差異。良性腫瘤多表現(xiàn)為邊界清，性質(zhì)呈囊性，增強MRI檢查時絕大多數(shù)為不強化或輕度強化，DWI多表現(xiàn)為均勻信號，而惡性腫瘤多為邊界不清，呈囊實性或?qū)嵭?，增強MRI 檢查時多呈明顯強化，DWI 檢查多呈不均勻信號，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。此結(jié)果表明卵巢良惡性腫瘤在MRI 中各具特征，為MRI 對卵巢腫瘤的定性診斷提供了可靠的依據(jù)。因此MRI檢查能更好地指導臨床醫(yī)師了解病情進展、對疾病進行分期，從而更加詳細地制定手術(shù)方案以及做好充分術(shù)前準備。

雖然MRI 對卵巢腫瘤的術(shù)前診斷意義明確，但是由于卵巢在盆腔位置的特殊性，使得MRI 對早期微小病灶的診斷不敏感［21］，且因MRI 檢查所需花費高、檢查時間長等原因，使得MRI 不能作為卵巢腫瘤常規(guī)篩查的手段。相關(guān)研究顯示，隨著腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移，機體其他細胞會分泌特殊物質(zhì)來反映腫瘤細胞的存在，這種物質(zhì)就被稱為腫瘤標志物［22-23］。因其檢測方式的簡便及成本低的特點，使其在臨床上廣泛應用，有利于卵巢腫瘤的早期診斷。腫瘤標志物不僅能夠通過其水平的高低反映疾病變化，往往也可以指導術(shù)后治療及復發(fā)監(jiān)測。CEA 是由胃腸道分泌的一種糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標志物，CEA 水平升高往往提示病灶的出現(xiàn)，而且其水平會隨著惡性程度的升高而升高，因此對惡性腫瘤診斷、預后判斷具有重要意義［24］。CA199 是一類主要來源于胃腸上皮及胰腺細胞的物質(zhì)，對卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等具有重要的警示作用，是臨床上重要的腫瘤標志物之一［25-26］。CA125 是臨床上應用最廣泛的卵巢腫瘤標志物，其水平的高低對卵巢腫瘤的診斷具有重要意義，其動態(tài)變化可以反映治療效果［27］。HE4在正常卵巢組織或卵巢良性腫瘤中均不表達或低表達，因此可以用于卵巢腫瘤的鑒別［28-29］。本次研究發(fā)現(xiàn)CA125、CA199、CEA、HE4 在卵巢惡性腫瘤中的表達水平、陽性率均高于良性腫瘤。為進一步明確4 種卵巢腫瘤標志物對卵巢腫瘤診斷的效能，我們進行了ROC 分析，發(fā)現(xiàn)4 種腫瘤標志物的診斷效能各不相同，其中HE4對診斷卵巢腫瘤具有顯著診斷性，準確率為0.893，根據(jù)約登指數(shù)計算其最佳臨界值為86.305 pmol/L。雖然此次研究樣本數(shù)量有限，結(jié)果存在一定偏差，但仍對臨床中卵巢腫瘤患者的初篩具有重要指導意義。

由于疾病的復雜性與多樣性，單一的腫瘤指標難以滿足臨床診斷的需要［30］，多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以彌補單一標志物檢測的不足，從而滿足臨床診斷的需求。本次研究發(fā)現(xiàn)4 種腫瘤標志物聯(lián)合篩查的陽性檢出率均高于單一檢測，且差異具有統(tǒng)計學意義。聯(lián)合多種腫瘤標志物進行檢測，雖然可以為卵巢腫瘤的術(shù)前診斷提供依據(jù)，但是卻難以提供病變的范圍、與周圍組織的關(guān)系及侵襲的程度。MRI檢查不僅可以通過平掃獲取腫瘤的大小、形態(tài)等體征，而且可以通過MRI 增強及DWI 檢查了解腫瘤的血運、周圍組織受累情況等［31］，可以更好指導術(shù)前手術(shù)范圍的確定，避免因手術(shù)范圍的因素影響患者愈后。本次研究顯示MRI對卵巢腫瘤診斷的特異度、靈敏度、準確度分別為96.96%、83.33%、96.15%，說明MRI在卵巢腫瘤診斷中具有較高的特異度及準確度，但靈敏度相對較低。卵巢腫瘤標志物對卵巢腫瘤診斷的特異度、靈敏度、準確度分別為66.96%、90.00%、70.51%，可以發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤標志物對卵巢腫瘤的診斷具有較高的靈敏度，而特異度及準確度相對較低。因此MRI 檢查聯(lián)合血清腫瘤標志物檢測可以相互彌補不足，進一步提升卵巢腫瘤術(shù)前診斷的特異度及靈敏度。本研究結(jié)果顯示MRI聯(lián)合腫瘤標志物在鑒別卵巢良惡性腫瘤中的靈敏度為95.00%、特異度為99.39%、準確度為98.72%，均高于MRI或腫瘤標志物單一檢查，與上述結(jié)論一致。

綜上所述，MRI 與腫瘤標志物在卵巢腫瘤的診斷中具有重要意義，兩者聯(lián)合檢查可進一步提高卵巢腫瘤的早期診斷率，更加全面地進行術(shù)前評估，更好地指導診療方式的選擇，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突