張國福,于先強(qiáng),胡悅朋,楊 琦,李維勤

張國福,胡悅朋,楊琦,李維勤,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇省南京市 210002

于先強(qiáng),李維勤,東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇省南京市 210009

0 引言

妊娠期急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP),是發(fā)生在妊娠期及產(chǎn)后3月內(nèi)的急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP).其發(fā)病急,病情兇險(xiǎn),是妊娠期嚴(yán)重的合并癥.以急性上腹痛、惡心、嘔吐等為主要臨床特點(diǎn).因其發(fā)病時(shí)無特異性癥狀,易與其他妊娠期疾病混淆,貽誤治療時(shí)機(jī).

APIP對胎兒結(jié)局有不良影響,但其患病率與AP嚴(yán)重程度或損害程度的關(guān)系尚不清楚.妊娠期急性胰腺炎按病因主要分為膽源性、高脂性和酒精性等方面,不同病因?qū)е碌囊让讣せ钸M(jìn)而誘發(fā)胰腺組織自身消化是目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制.急性胰腺炎狀態(tài)下大量炎癥因子釋放,進(jìn)展加重可引起胰腺水腫壞死和胰腺(周)組織壞死,甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS).文獻(xiàn)報(bào)道中APIP的結(jié)局差異較大,可能產(chǎn)婦和胎兒有較高的死亡率.有報(bào)道稱APIP所致的孕產(chǎn)婦病死率及圍生兒病死率分別為3.3%-5.3%和11.6%-31.6%.APIP具有不同于其他類型AP的臨床特點(diǎn),到目前為止仍然缺乏APIP足夠的臨床研究證據(jù),本篇將結(jié)合現(xiàn)有研究基礎(chǔ)對APIP發(fā)病及臨床診療情況進(jìn)行綜述.

1 流行病學(xué)

APIP是妊娠期少見的急腹癥,其發(fā)生與種族、年齡、地域、飲食習(xí)慣等因素相關(guān).歐美國家的發(fā)生率總體較低,約為1/10000-1/1000.目前國內(nèi)報(bào)道多為單中心、小樣本研究.國內(nèi)報(bào)道APIP的發(fā)生率約為1.14‰-2.27‰.隨著出生率的提高,APIP的發(fā)病率亦逐年上升.

2 APIP病因及發(fā)病機(jī)制

APIP的病因以膽石和高甘油三酯血癥為主,其他如特發(fā)性、酒精、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、外傷等病因在國內(nèi)并不多見.

2.1 膽源性APIP 膽源性因素是APIP的主要病因,可能與妊娠期女性激素水平相關(guān).妊娠期雌激素水平升高,促進(jìn)相關(guān)代謝酶類的合成,進(jìn)一步導(dǎo)致膽汁中膽固醇、膽汁酸鹽比例失衡,造成結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn).此外妊娠期孕激素水平升高引起膽囊平滑肌松弛,導(dǎo)致膽道排空延長,發(fā)生結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加;妊娠晚期,子宮壓迫膽道系統(tǒng),導(dǎo)致膽汁淤積,結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)同樣增加.

2.2 高甘油三酯血癥性APIP 目前高甘油三酯血癥所致的APIP發(fā)病機(jī)制尚不完全明確.一般認(rèn)為肥胖、高脂飲食、運(yùn)動(dòng)量少、激素改變等因素導(dǎo)致HTG進(jìn)而誘發(fā)APIP的發(fā)生.正常妊娠狀態(tài),血清甘油三酯(triglycerides,TG)水平較孕前增加,最高可達(dá)2-3倍(最高TG水平均值為4.25 mmol/L,正常TG＜1.7 mmol/L),并在孕晚期達(dá)到高峰.

高脂血癥時(shí)脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins,TRLs)水解并釋放高濃度的游離脂肪酸(free fatty acid,FFA).過量的FFA引發(fā)細(xì)胞毒性,激活胰酶,最終造成高甘油三酯血癥性急性胰腺炎.研究表明重度高脂血癥通常與基因突變相關(guān),脂代謝相關(guān)基因突變可導(dǎo)致妊娠期TG水平異常增高,誘發(fā)急性胰腺炎.

2.3 酒精性APIP 酒精性APIP是國外主要的病因來源.國內(nèi)懷孕期間飲酒極為少見,故酒精性APIP的發(fā)生率很低.酒精能夠刺激胰液分泌增加,亦可導(dǎo)致Oddi括約肌痙攣,進(jìn)而導(dǎo)致胰管梗阻;同時(shí)酒精的相關(guān)代謝產(chǎn)物可激活胰酶,誘發(fā)胰腺炎.

2.4 其他 妊娠期合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高血壓、糖尿病、肥胖等都可誘發(fā)APIP.妊娠期間服用激素、利尿劑、非甾體類抗炎等藥物也可誘發(fā)胰腺炎.

3 APIP診斷

目前APIP沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)我國的急性胰腺炎診治指南(2021)及亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn),APIP的診斷需要同時(shí)滿足以下3個(gè)特點(diǎn)中的2項(xiàng):腹痛(上腹部為主)、血清淀粉酶或脂肪酶升高≥正常值上限3倍以及具有急性胰腺炎特征性的影像學(xué)征象(胰腺水腫滲出、出血壞死等).

3.1 臨床表現(xiàn) APIP與非妊娠期急性胰腺炎臨床表現(xiàn)相似,仍以腹痛、惡心、嘔吐為主.但需注意,由于孕產(chǎn)婦出現(xiàn)腹痛不適等癥狀較為常見,一般認(rèn)為與妊娠相關(guān)而就診于婦產(chǎn)科,極易誤診延誤病情.當(dāng)APIP患者病情進(jìn)展加重時(shí)或可伴隨局部或全身并發(fā)癥,危及生命.

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 結(jié)合非孕期急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),血淀粉酶水平≥正常上限值的3倍時(shí),即可診斷為急性胰腺炎.妊娠期激素水平變化對淀粉酶的影響較大,因此單純淀粉酶檢測對APIP診斷效果有限.另外,有研究表明血脂肪酶對APIP有較高的診斷價(jià)值.

其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如:血鈣＜1.5 mmol/L,往往提示急性胰腺炎預(yù)后不良.TG＞1000 mg/dL(11.3 mmol/L)或＞500 mg/dL(5.65 mmol/L)且排除其他病因,是高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn).

3.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查是明確診斷的主要手段,但妊娠期患者的影像學(xué)檢查具有一定特殊性.

(1)腹部B超能較好的顯示胰腺腫脹及胰周滲出.但易受胃腸積氣等因素的干擾,難以準(zhǔn)確評估APIP嚴(yán)重程度,診斷價(jià)值有限;(2)CT檢查能準(zhǔn)確反映病情嚴(yán)重程度,是當(dāng)前診斷急性胰腺炎的主要影像學(xué)檢查.但存在輻射的影響,因此妊娠期CT檢查受到限制;(3)核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查具有無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)點(diǎn),對于評估胰膽管及胰周滲出方面具有優(yōu)勢.此外,核磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)技術(shù)對胰膽管系統(tǒng)顯影具有獨(dú)特優(yōu)勢.相反有學(xué)者指出在妊娠早期行MRI檢查可能給胎兒帶來熱損傷風(fēng)險(xiǎn),孕早期MRI檢查亦慎重;(4)經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)可在明確膽管內(nèi)結(jié)石情況的同時(shí),行取石治療.但其存在輻射暴露、出血等風(fēng)險(xiǎn),不推薦將ERCP作為APIP的常規(guī)檢查方法;(5)超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)檢查可以準(zhǔn)確地探查膽道情況,尤其當(dāng)腹部B超或生化檢查高度懷疑膽總管結(jié)石時(shí),半侵入性EUS檢查能準(zhǔn)確有效的評估膽總管結(jié)石,但EUS在妊娠期患者中的應(yīng)用尚缺乏足夠依據(jù).

3.4 鑒別診斷 APIP應(yīng)與妊娠合并急性膽囊炎、急性闌尾炎、胃十二指腸潰瘍等急腹癥和產(chǎn)科相關(guān)急癥如流產(chǎn)、早產(chǎn)、臨產(chǎn)、胎盤早剝等相鑒別.

4 APIP治療

目前,APIP治療尚無明確的臨床指南或共識(shí).臨床推薦由普通外科、消化內(nèi)科、婦產(chǎn)科、重癥醫(yī)學(xué)科等相關(guān)專業(yè)人員組成的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(multiple disciplinary team,MDT)進(jìn)行規(guī)范化診療.去除病因是APIP良性轉(zhuǎn)歸和避免復(fù)發(fā)的關(guān)鍵.根據(jù)患者病因、病程和疾病嚴(yán)重程度采取個(gè)體化治療.孕早、中期APIP患者應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行病因治療,其次考慮胎兒因素;而對于孕晚期APIP,需同時(shí)考慮胎兒因素,必要時(shí)則應(yīng)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)或及時(shí)終止妊娠.

4.1 一般治療 主要包括加強(qiáng)孕產(chǎn)婦及胎兒生命體征的監(jiān)測、禁食水、胃腸減壓、抑酸抑酶、抗感染、早期液體復(fù)蘇、維持水電解質(zhì)酸堿平衡、鎮(zhèn)痛,營養(yǎng)支持等方面.

4.2 營養(yǎng)支持 營養(yǎng)支持是治療APIP患者的重要組成部分.早期腸內(nèi)營養(yǎng)有助于恢復(fù)胃腸道蠕動(dòng),有效防止胃腸道菌群失調(diào),促進(jìn)胰周和腹膜后壞死組織局限并吸收,保護(hù)胃腸道功能屏障.但當(dāng)患者出現(xiàn)腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受,胃腸道功能受損時(shí),可行短期腸外營養(yǎng)以確保母體及胎兒營養(yǎng)需求.腸內(nèi)營養(yǎng)較腸外營養(yǎng)在急性胰腺炎治療中更具優(yōu)勢.近期由筆者所在團(tuán)隊(duì)牽頭,在中國118家重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)開展的關(guān)于危重病人循證喂養(yǎng)流程的臨床研究結(jié)果顯示,循證喂養(yǎng)流程的成功實(shí)施減少了危重癥患者開始使用腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)和總體腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)的時(shí)間,該研究也為APIP患者的營養(yǎng)支持策略選擇提供了有力的參考依據(jù).同時(shí),探索更加精準(zhǔn)的APIP營養(yǎng)支持模式將使患者獲益.

4.3 藥物治療

4.3.1 抑酸藥:質(zhì)子泵抑制劑與H2受體阻斷劑通過適當(dāng)抑制胃酸分泌,間接減少胰液的分泌,但因其可進(jìn)入乳汁,故產(chǎn)褥期哺乳的APIP患者,應(yīng)盡量避免使用.

4.3.2 生長抑素:生長抑素可抑制胰液分泌或降低胰酶活性,但目前關(guān)于其對胎兒和孕產(chǎn)婦的影響未知,故應(yīng)謹(jǐn)慎使用.

4.3.3 抗生素:對APIP患者預(yù)防性抗生素應(yīng)用尚無定論,有研究指出急性胰腺炎合并胰腺壞死時(shí)預(yù)防性使用抗生素并無益處.患者出現(xiàn)感染加重時(shí),需要及時(shí)、合理應(yīng)用抗生素.原則上應(yīng)根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案.當(dāng)懷疑有膿毒癥或感染時(shí),應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和胸部放射學(xué)檢查.如有需要,可行CT引導(dǎo)下胰腺壞死區(qū)的細(xì)針穿刺進(jìn)行細(xì)菌和真菌培養(yǎng),以指導(dǎo)使用合適的抗生素.如果培養(yǎng)結(jié)果為陰性,患者出現(xiàn)膿毒癥、器官衰竭或至少30%的胰腺壞死,則應(yīng)繼續(xù)使用抗生素治療.對于感染性胰腺壞死,抗生素的選擇受培養(yǎng)的指導(dǎo).

4.4 降脂治療 (1)目前并沒有專門針對孕產(chǎn)婦安全有效的降脂藥物.貝特類和他汀類藥物存在潛在的致畸作用,因此在妊娠期不建議使用.高甘油三酯血癥性APIP患者飲食、運(yùn)動(dòng)等方式效果不佳時(shí),應(yīng)使用Omega-3脂肪酸降低甘油三酯水平.此外,胰島素可增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶的活性,低分子量肝素可刺激脂蛋白脂酶的釋放,且兩者合用可加快乳糜微粒分解,降低血脂水平;(2)血液凈化主要包括血液透析、血液濾過、血液灌流、血漿置換和免疫吸附等.連續(xù)血液凈化能迅速降低高脂血癥型APIP患者的甘油三酯水平,有效清除炎性介質(zhì),進(jìn)而改善臨床和預(yù)后.

4.5 菌群調(diào)理 有研究表明益生菌對AP的治療有一定作用,可能的機(jī)制包括:通過與致病菌群競爭,調(diào)節(jié)腸道菌群平衡;促進(jìn)谷胱甘肽合成,改善腸黏膜屏障功能障礙;影響免疫細(xì)胞的功能等.但也有報(bào)道顯示益生菌并不能降低SAP患者的壞死率和病死率,甚至可能提高病死率.

4.6 中醫(yī)治療 中醫(yī)療法如清胰承氣湯、柴胡湯以及針灸等方法可明顯減輕胰腺炎患者癥狀及改善預(yù)后.中醫(yī)療法具有操作簡單,毒副作用小等優(yōu)勢.但中醫(yī)治療AP仍需要大樣本研究,進(jìn)一步評估其治療急性胰腺炎的臨床效果.

4.7 手術(shù)治療 APIP患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)治療途徑.通常包括開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)以及ERCP.孕早期的APIP患者盡可能進(jìn)行保守治療;而孕中期胎兒已基本發(fā)育成熟,必要時(shí)可選擇手術(shù)干預(yù);孕晚期APIP患者若保守治療無效,則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)并終止妊娠,確保母嬰生命安全.

4.8 產(chǎn)科治療 應(yīng)加強(qiáng)對胎兒的監(jiān)護(hù),適時(shí)的終止妊娠可有效改善妊娠結(jié)局.有早產(chǎn)征象者及時(shí)予以硫酸鎂抑制宮縮,并盡可能維持到足月;孕6 mo內(nèi)患者一旦發(fā)現(xiàn)死胎應(yīng)及時(shí)引產(chǎn).妊娠28 wk以上,為防止早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征,在應(yīng)用足量使用抗生素的情況下,可適當(dāng)使用地塞米松促進(jìn)胎兒肺成熟.對妊娠中晚期患者(胎齡≥37 wk),胎兒發(fā)育已基本成熟,可適時(shí)行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠.若出現(xiàn)嚴(yán)重胎兒宮內(nèi)窘迫或明顯早產(chǎn)征象,以及病情已進(jìn)展為重癥APIP等狀況時(shí),應(yīng)盡快終止妊娠,降低孕婦及圍產(chǎn)兒死亡率.

4.9 心理干預(yù) APIP患者情緒易波動(dòng),合理的心理干預(yù)能夠緩解患者焦慮狀態(tài),對降低孕產(chǎn)婦及胎兒死亡率以及改善妊娠結(jié)局具有一定價(jià)值.

5 結(jié)論

綜上所述,妊娠期急性胰腺炎發(fā)病急、并發(fā)癥多,嚴(yán)重威脅著母嬰健康.目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚.快速診斷、明確病因是診療的關(guān)鍵.APIP一旦確診,應(yīng)立即啟動(dòng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)診療模式,積極進(jìn)行臨床干預(yù).治療過程中,嚴(yán)密監(jiān)測孕產(chǎn)婦及胎兒情況,結(jié)合病情嚴(yán)重程度、孕周、療效等情況,謹(jǐn)慎把握終止妊娠的時(shí)機(jī)及方式,保證母嬰生命安全.為尋求更加安全、有效的治療方案,并提高APIP患者治愈率、降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,仍需更加深入的研究.