0 引言

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是一組由于酒精使用障礙(酒精濫用和酒精依賴)導致的慢性肝病.疾病初期表現(xiàn)為酒精性脂肪肝,繼而發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化,甚至是廣泛的肝細胞壞死導致肝衰竭

.

1 ALD概況及流行病學

隨著經(jīng)濟水平的提高和飲酒人群比例的增多,酒精性肝病逐漸發(fā)展人類慢性疾病之一,影響著人們的健康.根據(jù)全球疾病負擔項目的報告可知,2016年約有125.69萬人死于肝硬化和慢性肝病;其中,約334900人(27%)歸因于酒精

.此外,約有24.5萬人的死于酒精誘導的肝癌,占所有肝癌死亡的30%

.近年來我國流行病學調查顯示,浙江和遼寧部分城市ALD患病率為4.34%-6.1%,且呈現(xiàn)逐年增高的趨勢

.可見,酒精使用障礙已成為國內(nèi)外一個重大的公共衛(wèi)生問題,ALD患病率逐漸上升,酒精已成為肝臟疾病的重要危險因素.本文就目前ALD發(fā)病機制、治療靶點的研究進展作一總結.

2 ALD發(fā)病機制

2.1 酒精及其代謝產(chǎn)物致肝損傷 酒精主要經(jīng)肝臟代謝.在肝細胞中,乙醇代謝的主要機制是乙醇脫氫酶產(chǎn)生乙醛.由于醛具有高度的活性,它可以形成各種類型的蛋白質和脫氧核糖核酸DNA加合物,影響蛋白質的功能和DNA損傷修復,最終導致細胞損傷和癌變.乙醛脫氫酶2的耗竭會致使乙醛積累.此外,乙醇代謝的次要途徑包含微粒體酶氧化系統(tǒng),并進一步產(chǎn)生多種活性氧,導致脂質過氧化、線粒體中谷胱甘肽和s-腺苷蛋氨酸的消耗

.

調查對象為地質工程專業(yè)2011屆畢業(yè)生，調查時間為2012年9月，為該專業(yè)首屆畢業(yè)生參加工作一年之際。調查內(nèi)容包括就業(yè)單位行業(yè)性質、單位性質、工作崗位等，還特別選擇了行業(yè)內(nèi)從事專業(yè)技術工作的10位畢業(yè)生進行訪談，詳細了解他們從事專業(yè)技術工作的感受與建議，如專業(yè)對口度、能力與崗位需求差距、實習對就業(yè)的影響、影響職業(yè)能力的因素等。

《道德經(jīng)》說:“天地不仁，以萬物為芻狗。”當我們使用“生態(tài)危機”這一術語時，實際上所指的不是“自在自然”本身陷入可能毀滅的危機，而是指人類生存所依賴的自然條件發(fā)生劇烈變化，以至于可能無法繼續(xù)滿足人類的生存需求。這就意味著，對人與自然的關系的考察，是探討生態(tài)問題的“中軸線”;而由于在二者關系當中人是主體性、能動性的因素，因此對人本身的考察就構成了探討生態(tài)問題的“原點”。那么，馬克思與威廉·萊斯關于人與自然關系當中的“人”各自有何理解呢?

1.2.1 人口學特征 收集患者的性別、年齡，性別依據(jù)生理學特征分為男和女；根據(jù) COPD 發(fā)病特點，納入年齡為 40 歲及以上的符合納入標準的研究對象。

2.5 腸道微生態(tài) ALD和腸道微生態(tài)失調有著密切的聯(lián)系,過量酒精會造成腸道菌群數(shù)量的改變、腸道屏障完整性的破壞和細菌及其LPS位移,最終激活機體免疫應答,促進肝臟炎癥,因此腸道微生態(tài)紊亂在酒精性肝病進展中有著重要的作用.有研究發(fā)現(xiàn)

,與健康人相比,ALD患者腸道內(nèi)腸道菌種和雙歧桿菌數(shù)量顯著減少,而大腸埃希菌和糞腸球菌數(shù)量有所增加.芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一類配體激活的轉錄因子,可被飲食、微生物、代謝產(chǎn)物、污染物中的小分子激活,從而調控基因表達,參與體內(nèi)各種反應.Qian等

研究證實長期攝入酒精可導致較低的腸道上皮細胞AhR表達,而酒精喂養(yǎng)的AhR缺陷小鼠腸道中螺桿菌過度生長,同時上調了代謝產(chǎn)物吲哚乙酸水平,均加重酒精性肝損傷.這項研究表明芳香烴受體AhR也許可作為干預酒精相關肝病的靶點.

2.2.2 細胞因子:酒精相關肝病是一種代謝性肝病,其病理進展主要由炎癥反應驅動.在ALD的發(fā)生發(fā)展過程中,細胞因子水平紊亂,引起促炎-抗炎失衡,加重肝細胞的損傷.ALD患者體內(nèi)各種趨化因子和細胞因子水平均顯著增高

,通過各種信號通路介導肝細胞的損傷、壞死、凋亡和纖維化.轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)作為成纖維細胞因子,在肝臟中由多個細胞群以潛伏形式釋放.TGF-β首先作用于Ⅱ型受體,然后與Ⅰ型受體結合形成受體復合物,導致Ⅰ型受體結構域的磷酸化,從而通過激活下游信號分子(Smad2和Smad3),介導HSC活化過程中的促進Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉錄;也可激活絲裂原活化蛋白激酶等,促進HSC的激活

.酒精也能激活補體系統(tǒng)(C3,C4).補體和Kupffer細胞之間的相互作用導致促炎細胞因子TNF-α的釋放,以及肝保護因子白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和細胞保護因子白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)也參與了補體和Kupffer細胞之間的相互作用.熱休克蛋白Gp96是內(nèi)質網(wǎng)駐留應激伴侶,參與肝巨噬細胞活化和炎癥反應.本課題組研究首次表明

,NF-κB通過上調Gp96的表達,抑制α-SMA和TGF-β1的表達,從而抑制HSC-T6的活化來減輕肝纖維化的進展.這提示Gp96是ALD的保護因子,為ALD的治療提供了一種有前景的方法.

除了腸道細菌組成的變化外,酒精還會影響腸道真菌的組成.Yang等

研究發(fā)現(xiàn),長期飲酒會增加小鼠的真菌菌群數(shù)量,且會造成真菌的β-1,3-葡聚糖轉移到體循環(huán)中.酒精組患者腸道真菌多樣性降低和念珠菌過度生長,應用抗真菌藥物可減少腸道真菌過度生長造成的菌群紊亂,從而減少β-1,3-葡聚糖的釋放和改善ALD.此外,Chu等

研究發(fā)現(xiàn)念珠菌素在不依賴β-葡聚糖受體CLEC7A的情況下增強乙醇誘導的小鼠肝臟疾病,且不改變腸道屏障功能.假絲酵母菌溶血素增加了小鼠在乙醇給藥后肝臟中l(wèi)l1b、Cxcl1和Cxcl2 mRNAs的水平.這些促炎細胞因子可能進一步招募免疫細胞和肝細胞損傷.這可能有助于念珠菌溶血素直接誘導肝細胞死亡,且念珠菌溶血素與酒精性肝炎患者的肝病嚴重程度和死亡率相關.所以,真菌菌群對酒精引起的“腸-肝軸”紊亂的確有影響,調節(jié)腸道真菌菌群可能成為ALD的治療手段.

有趣的是,自噬受到急性和慢性乙醇暴露的不同調控.對于急性酒精性脂肪肝來說,自噬通過吞噬損傷的線粒體和脂滴降低肝細胞凋亡和脂肪變性來發(fā)揮保護作用.有研究發(fā)現(xiàn)乙醇抑制mTORC1復合物,導致ULK1活化,并增加FoxO3a的核轉位,從而提高許多自噬相關基因的轉錄.同時,急性乙醇暴露會增加TFEB的核水平,從而增加溶酶體生物發(fā)生和自噬

.然而,長期酒精暴露后,自噬通過多種機制被抑制.首先,慢性乙醇暴露會抑制mTOR的激活,從而抑制自噬的啟動;其次,慢性乙醇增加溶酶體pH值,損害溶酶體酶的運輸;慢性乙醇還可抑制TFEB的表達,TFEB是溶酶體生物發(fā)生和自噬所需的轉錄因子

.這些變化共同抑制了肝細胞中的自噬體-溶酶體融合,加劇酒精性肝損傷.此外,慢性酒精暴露還可導致溶酶體流動性降低,小的三磷酸鳥苷Rab7、Src激酶和發(fā)動蛋白2(一種參與細胞膜分裂和微管束形成的GTPase)活性受損,導致溶酶體耗盡和肝細胞脂質吞噬抑制

.總的來說,目前的數(shù)據(jù)似乎支持自噬在急性酒精性肝損傷中的臨時作用.急性酒精暴露可誘導適應性保護性自噬,而慢性酒精暴露可損害自噬過程.

懂吃的潮汕人用沙茶作鍋底，涮牛的各個部位。后來隨著歲月的變化，牛肉鍋也發(fā)生了些微重要改變。鍋底改用以牛骨熬制的清湯，涮牛肉的各部位，蘸沙茶醬、普寧豆醬等調料食用。

2.4 細胞自噬 自噬是真核生物進化保守的一種溶酶體降解過程,在ALD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調控作用.為了應對細胞應激,例如乙醇代謝過程中高活性乙醛、ROS、脂肪酸乙酯和磷脂酰乙醇的增加,肝細胞誘導多選擇性的自噬,以清除細胞中多余的脂滴和損傷的線粒體以及積累的蛋白質聚合物等.

2.3 氧化應激 氧化應激貫穿酒精性肝病的始終,在酒精性肝病的發(fā)生、發(fā)展中起著至關重要的作用.CYP2E1介導或乙醇誘導的炎癥性氧化應激引起細胞內(nèi)活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)生成(如超氧化物、羥基自由基),可與蛋白質結合并導致結構或功能改變

.在炎癥性氧化應激反應(通過NADPH氧化酶、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)或環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2)或CYP2E1介導的乙醇氧化作用下,ROS還可產(chǎn)生氧化性DNA損傷,如8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2-deoxy Guanosine,8-OHdG)和主要的LPO產(chǎn)物,如4一羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malonic dialdehyde,MDA).它們可以與致癌外環(huán)DNA加合物結合,當MDA形成外環(huán)丙烷鳥嘌呤加合物時,4-HNE產(chǎn)生乙烯基DNA加合物(?dA),其中?dA 可介導HSC的激活增強,形成纖維化

.

2.2.1 庫普弗細胞:庫普弗細胞(Kupffer cell)是肝臟免疫系統(tǒng)的主要細胞,參與炎癥反應、受損細胞的清除和肝臟炎癥的發(fā)展.長期大量攝入酒精會損害腸道的粘膜屏障,腸道微生物的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和細菌DNA會易位至肝臟,它們分別作用于Toll樣受體-4和Toll樣受體-9,并通過NF-κB通路在庫普弗細胞等固有免疫細胞中產(chǎn)生腫瘤壞死因子和白細胞介素-1β等促炎因子,對肝臟造成了損傷

.Han等

最新研究顯示腸源性HDL以HDL3亞種形式與LPS結合蛋白(lipopolysaccharide binding protein,LBP)復合物穿過門靜脈,阻止LPS與肝巨噬細胞TLR4的結合和炎癥激活,使得LPS在細胞外失活.因此,在酒精和非酒精環(huán)境下,腸道高密度脂蛋白可能是保護肝臟免受腸源性LPS泄漏的合適藥理學靶點.Luo等

的研究發(fā)現(xiàn)表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)是一種抗ALD的新型肝保護劑,庫普弗細胞特異性TLR2和TLR3直接接收EGCG信號,差異調控下游MAPK/NF-κB激活和白細胞介素-10的產(chǎn)生,可能通過信號轉導與轉錄激活子3激活,可以有效且安全地改善ALD小鼠模型中的酒精性肝損傷.此外,庫普弗細胞中的TLR2和TLR3在EGCG介導的保護中發(fā)揮相反的作用.因此,天然產(chǎn)物(如EGCG)抑制TLR2和激活TLR3可能是ALD的一種新的治療策略.這些研究證實了庫普弗細胞在ALD發(fā)病機制中起著舉足輕重的作用.

式中：Q(X)，Coh(X)，R(X)均為極大化目標函數(shù)；X=(θ1,θ2,,θn)，θi是整數(shù)，表示第i個構件的模塊標號，取值范圍是1～Nmax，Nmax為工程師設定的最大模塊數(shù)。在計算R(X)時，需要將X轉換為矩陣MSol。

2.2 免疫損傷

在慢性酒精濫用中,ROS自由基的激增引起脂質過氧化失調.因此,導致ALD中以重要的抗氧化調節(jié)核因子E2相關因子2(nuclear factor E2-related factor2,Nrf2)為靶點的抗氧化系統(tǒng)動態(tài)失衡

.最新研究發(fā)現(xiàn)

,與Nrf2-LoxP對照組相比,乙醇喂養(yǎng)的使用肝臟特異性Nrf2基因敲除Nrf2(L)-KO的小鼠肝臟中凋亡細胞的比例增加.從機理上講,Nrf2介導乙醇解毒酶的表達,如乙醇脫氫酶1和乙醛脫氫酶1A1,可能有助于提高對乙醇毒性的敏感性.所以,Nrf2/ARE通路可能是減少乙醇誘導的氧化應激和肝損傷的有用靶點.

2.6 遺傳因素 個體對慢性酒精攝入后是否出現(xiàn)ALD受遺傳因素影響.在一項中國南方客家人ALDH2與酒精性肝硬化的關系的研究中

,Logistic回歸分析顯示ALDH2 SNP rs671 G/A+A/A基因型(OR=2.030,95%CI=1.109-3.715,

=0.022)是酒精性肝硬化的危險因素,增加了我國南方客家人酒精性肝硬化的發(fā)病風險.此外,一項韓國基因組和流行病學研究健康檢查(KoGES_HEXA)隊列研究顯示

,在HNF1同源框A(HNF1A)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的小等位基因中,rs1183910與輕度飲酒者ALD的保護作用相關最強.然而,這種聯(lián)系在重度飲酒者中沒有被觀察到.包括HNF1A rs1183910小等位基因在內(nèi)的SNPs是最有希望的預防ALD的遺傳候選基因,影響ALD發(fā)展的基因表達可能會因飲酒量而改變.近年來細胞因子的基因多態(tài)性與ALD易感性關系的研究在國內(nèi)外也越來越多.Feng等

研究發(fā)現(xiàn),肝癌和酒精性肝硬化患者IL-17-197A/G位點AA基因型分布頻率顯著高于酒精性脂肪肝和酒精性肝炎患者,提示外周血IL-17-197A/G位點AA基因型是ALD發(fā)生的易感基因,可能會增加患酒精性肝硬化甚至肝癌的風險.

越來越多的研究發(fā)現(xiàn),飲酒廣泛地調節(jié)肝臟表觀遺傳學,從而促進了ALD的進展.肝臟中酒精誘導的表觀遺傳修飾包括組蛋白修飾、miRNA誘導的遺傳調節(jié)、DNA甲基化和酒精誘發(fā)的改變基因表達的細胞信號傳導.最新研究發(fā)現(xiàn)

,肝竇內(nèi)皮細胞內(nèi)的酒精代謝能增加Hsp90乙?；?降低其與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的相互作用,從而減少一氧化氮(NO)的產(chǎn)生.組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 6,HDAC6)通過腺相關病毒(adreno-associated virus,AAV)介導的基因傳遞在肝ECs中特異過表達,使Hsp90去乙酰化,恢復Hsp90與eNOS的相互作用,改善小鼠酒精性肝損傷.Li等

研究發(fā)現(xiàn)在乙醇和脂多糖暴露下,小鼠肝臟巨噬細胞中鋅指狀結構域SWI2/SNF2和含有3的MuDR(SWIM)結構域(ZSWIM3)顯著下調,其可能與DNA的甲基化有關.DNMT3b的ADD-PWWP結構域可以與ZSWIM3 DNA啟動子結合,使得DNMT3b和ZSWIM3均沉默,導致酒精誘導的巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1β和TNF-α減少.該研究表明ZSWIM3的高甲基化可調控巨噬細胞的炎癥反應和ALD的發(fā)展.

2.7 非編碼RNA 在非編碼RNA中,microRNA(miRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)是研究最深入的非編碼RNA,它們通過調控靶蛋白的轉錄參與ALD中的氧化應激、炎癥反應、脂肪代謝和造血干細胞的激活等.在酒精性肝病的發(fā)展過程中,miRNA-155、miRNA-132、miRNA-182的表達水平顯著上調,而miRNA-148a、miRNA-203和miRNA-122等被下調

.研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝炎患者和酒精喂養(yǎng)的小鼠肝臟中miR-148a顯著降低,其機理為酒精通過叉頭框蛋白O1(FoxO1)降低肝細胞中miR-148a的表達,促進硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)過表達和NLRP3炎癥小體激活,誘導肝細胞焦亡

.此外,小鼠和細胞實驗證實

,ALD中miR-182-5p顯著高于正常肝臟,而FOXO1的表達在酒精攝入后顯著降低.研究發(fā)現(xiàn)miRNA-182-5p直接靶向FOXO1 3′UTR的結合位點,并抑制其mRNA和蛋白質表達從而促進肝脂質積累;抑制miRNA-182-5p/FOXO1軸,可顯著誘導FASN和SREBP-1c基因的表達,并增加SIRT1的表達,從而改善ALD細胞中過度的脂質積聚.

本課題組研究表明miR-21通過激活TGF-β1/Smad3信號通路來促進HSC的增殖和活化,同時發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA CASC2作為一種競爭性內(nèi)源性 RNA 可能通過miR-21/PTEN信號發(fā)揮抑制肝癌作用

.miR-122是ALD的抑制因子,被circRNA_1639吞噬.circRNA_1639是在CCl

誘導肝纖維化的原代Kupffer細胞中發(fā)現(xiàn)的促炎因子,它能通過circRNA_1639/miR-122/TNFRSF13C軸激活NF-κB信號通路誘導ALD

.在其他酒精誘導動物模型的研究中,mm9_circ_018725和mou_circ_1657分別通過釋放促炎細胞因子和通過與miR-96-5p相互作用激活造血干細胞參與ALD

.這些研究為ALD提供新的科學見解和潛在的治療靶點.

3 結論

ALD發(fā)病機制較為復雜,目前醫(yī)學界尚未達成共識,但大量研究已證實:ALD發(fā)生與酒精及其代謝產(chǎn)物誘發(fā)的免疫損傷、氧化應激、細胞自噬、腸道微生態(tài)失調以及遺傳因素和非編碼RNA密切相關,具有因果關系.隨著現(xiàn)代醫(yī)學及科學技術的快速發(fā)展以及人們的普遍關注,對ALD發(fā)病機制的研究已經(jīng)逐漸深入到分子遺傳學水平.酒精性肝病不僅危害人們身體健康,還造成嚴重的家庭、社會經(jīng)濟負擔,已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題,進一步明確ALD具體的發(fā)病機制,對ALD的發(fā)生和發(fā)展的預防和治療具有重要意義.

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