謝文亮，張清

歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)在《危重患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)臨床實(shí)踐指南》中提出，ICU患者若消化系統(tǒng)無特殊異常，應(yīng)于24～48 h 內(nèi)給予腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral Nutrition，EN)支持[1]。然而，在不斷擴(kuò)大腸內(nèi)營養(yǎng)在ICU的適用人群，盡可能地縮短ICU患者胃腸道空置期的同時(shí)，腸內(nèi)營養(yǎng)并發(fā)癥發(fā)生率也在不斷攀升，其中以腹瀉最常見[2]。有研究顯示，ICU患者腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉(Enteral Nutrition-associated Diarrhea，ENAD)發(fā)生率為48.6%～89.0%[3-4]。而其他原因?qū)е碌母篂a發(fā)生率僅為2%～25%[5]。腹瀉不僅限制了腸內(nèi)營養(yǎng)的實(shí)施，還會導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境紊亂、免疫力低下，多器官功能減退等。因此，盡早識別ENAD的高危人群，及時(shí)有效地采取干預(yù)措施，有助于改善ICU患者疾病預(yù)后。目前，關(guān)于ENAD的報(bào)道主要集中于危險(xiǎn)因素的探討[6-7]和基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)總結(jié)[8]，缺乏針對ENAD建立預(yù)測模型的研究。本研究回顧性收集ICU患者在EN實(shí)施過程中的相關(guān)資料，探索ENAD的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并以列線圖形式展示，以期為臨床醫(yī)護(hù)人員提供可靠、便捷的評估工具，指導(dǎo)臨床采取及時(shí)有效的干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年8月至2020年5月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院空港分院入住ICU且行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的患者資料共計(jì)335例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腹瀉的定義[9]，且發(fā)生于腸內(nèi)營養(yǎng)開始后2 d；②采用袋鼠泵+恒溫加熱器輸注方式或推桿喂食器頓服方式實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng);③年齡≥18歲且入住ICU>72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腹瀉相關(guān)性疾病[10]；②住院期間接受放化療；③腹瀉發(fā)生于實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)前；④腸內(nèi)營養(yǎng)開始后服用過瀉藥或行人工助便治療；⑤抗生素相關(guān)性腹瀉[11]；⑥感染性腹瀉[12]。本研究根據(jù)文獻(xiàn)資料，ICU腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率為32%，容許誤差控制在2%，可信度保證在95%，采用單純隨機(jī)抽樣，估算樣本含量為334.37≈335(人)。

1.2方法

1.2.1調(diào)查工具 通過回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，自行設(shè)計(jì)ENAD危險(xiǎn)因素調(diào)查表，并將其應(yīng)用于20例ICU患者，對不符合臨床實(shí)際情況的內(nèi)容進(jìn)行刪減，最終請臨床專家進(jìn)行確認(rèn)和修改。包括五部分指標(biāo)：一般資料(年齡、性別、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、主要診斷、APACHE-Ⅱ評分)；腸內(nèi)營養(yǎng)(EN實(shí)施時(shí)間)；臨床治療(禁食時(shí)間、機(jī)械通氣)；藥物應(yīng)用(是否使用廣譜抗生素[13]、廣譜抗生素使用時(shí)間、腸外營養(yǎng)(TPN)使用時(shí)間、抑酸藥使用時(shí)間、是否使用胃腸動(dòng)力藥、服用鉀制劑時(shí)間、益生菌使用時(shí)間、是否使用維生素B6)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(肌酐水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、白蛋白水平)，共計(jì)21個(gè)指標(biāo)。

1.2.2資料收集方法 取得資料收集單位的同意和許可，查閱2015年8月至2020年5月，天津市某三甲醫(yī)院的ICU病房行腸內(nèi)營養(yǎng)患者病歷，非腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)因素的統(tǒng)計(jì)均截止于開立EN醫(yī)囑的時(shí)間，EN時(shí)間統(tǒng)計(jì)截止于患者發(fā)生腹瀉或者停用腸內(nèi)營養(yǎng)治療，采用雙人查對的方法收集所需資料。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)錄入與核查。采用R3.5.3軟件中的caret package和ROCR package 進(jìn)行模型的構(gòu)建和驗(yàn)證，采用rms package繪制列線圖。對于計(jì)量資料用Shapiro-Wilk test檢驗(yàn)正態(tài)性，以中位數(shù)(四分位數(shù))來表示。依據(jù)計(jì)量變量的分布情況，采用t檢驗(yàn)或 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行對比分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；為了保證模型中連續(xù)變量與因變量的線性關(guān)系，使用R語言中限制立方樣條函數(shù)將全部連續(xù)變量進(jìn)行預(yù)處理(當(dāng)n≥100時(shí)，RCS函數(shù)節(jié)點(diǎn)數(shù)為5[14])。對單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，自變量的篩選依據(jù)AIC信息準(zhǔn)則，AIC值最小為統(tǒng)計(jì)學(xué)最優(yōu)logistic回歸模型。使用方差膨脹系數(shù)(VIF)衡量模型中自變量的多重共線性程度，并采用列線圖展示模型。采用受試者工作特征(ROC)曲線評價(jià)模型區(qū)分度，模型的診斷臨界值由約登指數(shù)最大確定。采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，并繪制校正曲線分析模型的準(zhǔn)確度；采用決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)評價(jià)模型的有效性。本研究對臨床預(yù)測模型研究內(nèi)容的報(bào)告遵循 TRIPOD 聲明[15]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1ICU患者一般資料 本研究共納入有效病例335例，其中男188例，女147例;年齡62.0(48.5，72.0)歲，其中>60歲102例。發(fā)生腹瀉163例(48.66%)；未發(fā)生腹瀉172例(51.34%)。使用有創(chuàng)呼吸機(jī)45例(13.43%)，死亡32例(9.55%)。

2.2ICU患者ENAD單因素分析 兩組基本情況比較，見表1。不同資料患者腹瀉發(fā)生率比較，見表2。

表1 兩 組 基 本 情 況 比 較 M(P25,P75)

表2 不同資料患者腹瀉發(fā)生率比較 例(%)

2.3ICU患者ENAD多因素logistic回歸分析結(jié)果 以是否發(fā)生腹瀉為因變量(否=0，是=1)，將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量納入多因素logistic逐步回歸模型，結(jié)果見表3。預(yù)測概率P=ex/1+ex,其中e為自然對數(shù)，X=-4.762+0.163×APACHE-Ⅱ評分+0.419×口服鉀制劑時(shí)間+1.794×是否使用胃腸動(dòng)力藥+0.221×禁食時(shí)間-1.461×白蛋白水平。自變量賦值：APACHE-Ⅱ評分、口服鉀制劑時(shí)間為實(shí)際值；是否使用胃腸動(dòng)力藥(未服用=0，服用=1)；禁食以實(shí)際時(shí)間為準(zhǔn)；白蛋白水平(≥35 g/L=1，<35 g/L=0)。

表3 腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性腹瀉的多因素逐步logistic回歸分析

2.4ENAD列線圖模型構(gòu)建 基于多因素logistic逐步回歸分析結(jié)果，建立列線圖模型，見圖1。每個(gè)變量不同的取值通過垂直線在列線圖頂端的評分標(biāo)尺上獲得相應(yīng)的積分(默認(rèn)為0～100分)，然后將所有變量的積分相加為總分，進(jìn)而通過總分線在列線圖底部的預(yù)測線上得到相應(yīng)的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)值。

圖1 ENAD的列線圖模型預(yù)測模型

2.5預(yù)測模型驗(yàn)證 預(yù)測模型的ROC曲線下面積為0.940(95%CI：0.893～0.972)，靈敏度為81.82%，特異度為91.18%，準(zhǔn)確的為86.57%，最大Youden指數(shù)0.73所對應(yīng)的預(yù)測臨界值為122分，得分≥122分為高?；颊摺２捎肂ootstrap對模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校正曲線結(jié)果顯示列線圖模型預(yù)測ENAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際ENAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)平均絕對誤差為0.048，預(yù)測值同實(shí)測值基本一致，說明準(zhǔn)確度良好。本研究采用決策曲線分析(Decision Curve Analysis，DCA)對列線圖預(yù)測模型的臨床價(jià)值進(jìn)行評價(jià)，其中橫坐標(biāo)為閾值概率(Threshold Probability，Pt)，縱坐標(biāo)為患者凈獲益率(Net Benefit，NB)，曲線下面積越大，患者臨床獲益越大。本研究列線圖預(yù)測模型在一個(gè)很大的Pt(0.01～0.95)區(qū)間范圍內(nèi)，患者的DCA曲線下面積最大，這意味著列線圖預(yù)測評分體系在ICU患者凈獲益情況良好，使用列線圖預(yù)測模型將獲得更多益處。

3 討論

3.1ENAD現(xiàn)狀分析 腹瀉是ICU患者腸內(nèi)營養(yǎng)的常見并發(fā)癥[16]。本研究結(jié)果表明，ICU患者ENAD的發(fā)生率為48.66%，接近莫雪秋等[17]調(diào)查結(jié)果(42.8%)，低于Yahyapoor等[18]研究結(jié)果(66%)。相關(guān)研究表明，ENAD與諸多不良預(yù)后密切相關(guān)，包括電解質(zhì)不平衡、脫水、細(xì)菌移位和睡眠剝奪等[19-20]。因此，實(shí)施早期個(gè)體化預(yù)測和處置十分必要。目前，已有學(xué)者針對術(shù)后患者腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受(腹痛、腹脹、腹瀉)問題，建立列線圖預(yù)測模型[21]。ICU護(hù)士作為腸內(nèi)營養(yǎng)治療的直接參與者，便于使用科學(xué)量化的評估工具對ICU患者能否發(fā)生ENAD進(jìn)行有效的預(yù)判，并采取因地制宜的個(gè)體化護(hù)理措施，從而提高護(hù)理質(zhì)量、降低護(hù)士的工作成本和護(hù)理難度、促進(jìn)患者康復(fù)，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

3.2ICU患者發(fā)生ENAD的危險(xiǎn)因素分析 ①本研究發(fā)現(xiàn)，APACHE-Ⅱ評分是ENAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yahyapoor等[18]研究表明，ICU患者發(fā)生腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀均與APACHE-Ⅱ評分增加有關(guān)，與本研究結(jié)論一致。原因可能在于ICU患者頻繁出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂、酸堿平衡失調(diào)、呼吸循環(huán)竭等情況，腸道發(fā)生了病理生理改變(如腸腔通透性增加，電解質(zhì)失衡和免疫反應(yīng)改變等)，腸道基本功能喪失，引發(fā)腹瀉。因此，對于APACHEⅡ評分較高的患者給予腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)要?jiǎng)討B(tài)評估消化系統(tǒng)情況，及時(shí)調(diào)整腸內(nèi)營養(yǎng)液的速度和濃度，降低應(yīng)激對消化系統(tǒng)的不利影響；盡量使用腸內(nèi)營養(yǎng)泵間斷滴注，以提高患者的耐受性，降低腹瀉的發(fā)生率[22]。②口服鉀制劑也是既往文獻(xiàn)中最常報(bào)道的與ENAD有關(guān)的危險(xiǎn)因素之一[6,23]。本研究結(jié)果顯示，口服鉀制劑時(shí)間是ENAD的危險(xiǎn)因素，口服鉀制劑時(shí)間越長，ENAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，與王奉濤等[24]研究結(jié)果相符。因?yàn)榭诜浿苿┦歉邼B性電解質(zhì)類藥物，長期服用易引起腸腔內(nèi)大量液體潴留，超過小腸自身吸收能力時(shí)可誘發(fā)腹瀉。因此，針對長時(shí)間口服鉀制劑的ICU患者，護(hù)士應(yīng)給予充分稀釋的鉀制劑口服，以減少ENAD的發(fā)生，必要時(shí)可以考慮臨時(shí)靜脈補(bǔ)鉀策略。③本研究結(jié)果顯示，使用胃腸動(dòng)力藥是ENAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與陳衛(wèi)挺等[25]研究結(jié)果一致。既往研究表明，ICU患者病情危重，消化系統(tǒng)多處于應(yīng)激狀態(tài)，臨床上常使用胃腸動(dòng)力藥幫助患者恢復(fù)胃腸蠕動(dòng)功能，減輕腹脹等不適癥狀，但患者胃腸蠕動(dòng)加快，極易誘發(fā)腹瀉[26]。因此，建議臨床盡量采取在腸內(nèi)營養(yǎng)液中加入膳食纖維或生物制劑等方法，可有效促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，緩解腹脹和便秘，又不增加腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[4,27]。④本研究發(fā)現(xiàn)，行EN前禁食時(shí)間為ENAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與危娟等[3]研究結(jié)果一致。ICU患者腸內(nèi)營養(yǎng)前的禁食時(shí)間越長，給予腸內(nèi)營養(yǎng)后發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)越高。原因可能是長期禁食腸道黏膜缺乏食物的理化刺激，導(dǎo)致腸內(nèi)黏膜層受損，發(fā)生腸道“廢用性功能減退”，引起食物吸收障礙。因此，根據(jù)《重癥患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)臨床實(shí)踐專家共識》，ICU患者應(yīng)盡早開展EN治療，即患者入住ICU 24～48 h內(nèi)應(yīng)小劑量、低濃度、低速度補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)，并保持腸內(nèi)營養(yǎng)液溫度在38～40℃。從而降低因長期禁食引起的胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。⑤本研究結(jié)果顯示，白蛋白水平(<35 g/L)是ENAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)[28]研究結(jié)果一致。當(dāng)患者血漿白蛋白水平低時(shí)，血漿膠體滲透壓隨之降低，水分向外周組織轉(zhuǎn)移，引起腸黏膜水腫，導(dǎo)致營養(yǎng)吸收障礙發(fā)生腹瀉。積極糾正低蛋白血癥的同時(shí)進(jìn)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持，能有效減少腹瀉的發(fā)生。隨著低蛋白血癥的改善，逐步提高EN劑量和濃度。

3.3列線圖的驗(yàn)證與應(yīng)用 logistic回歸結(jié)果的可視化常采用列線圖形式，它可實(shí)現(xiàn)對臨床不良事件的精準(zhǔn)預(yù)測。本研究基于患者的疾病相關(guān)性因素、腸內(nèi)營養(yǎng)液相關(guān)性因素、藥物相關(guān)性因素及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，探索ENAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖模型，ROC曲線下面積為0.940,校正曲線中的實(shí)際預(yù)測曲線無限接近理想曲線，提示列線圖的校準(zhǔn)度高。決策曲線分析表明列線圖的預(yù)測性能遠(yuǎn)高于各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測性能，說明該列線圖使ICU患者的凈獲益情況達(dá)到最佳。本研究的列線圖應(yīng)用簡便，依據(jù)各變量的取值向第一條線(評分線)作垂直線，即可得到變量對應(yīng)得分，匯總得分后在總分線向底線(ENAD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)線)作垂直線即可得到ENAD的發(fā)生概率。因此，本研究的列線圖能為ICU患者提供個(gè)性化的、準(zhǔn)確度高的ENAD風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。

4 小結(jié)

本研究通過單因素和多因素 logistic回歸分析篩選出了ENAD的5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即APACHE-Ⅱ評分、口服鉀制劑時(shí)間、使用胃腸動(dòng)力藥、禁食時(shí)間、白蛋白水平，構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，并繪制出列線圖，結(jié)果顯示預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度與準(zhǔn)確度。列線圖直觀、形象、易于操作，醫(yī)護(hù)人員可以根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評分累加獲得ENAD的綜合風(fēng)險(xiǎn)，可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測，便于臨床工作者對患者進(jìn)行評估。該模型可以有效預(yù)測ICU患者ENAD的發(fā)生，評價(jià)指標(biāo)在開始行腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)即可獲得，可為ICU醫(yī)護(hù)人員及時(shí)采取預(yù)防性護(hù)理干預(yù)提供借鑒。作為單中心回顧性研究，無法完全避免數(shù)據(jù)的選擇性偏倚。但本研究病例數(shù)量有限，結(jié)果尚需大樣本病例驗(yàn)證。此外，本模型為兼顧實(shí)用性和準(zhǔn)確性，并未納入一些收集難度較高和尚未廣泛普及的變量。有研究還認(rèn)為年齡、機(jī)械通氣、抑酸藥物(質(zhì)子泵抑制劑)、益生菌、維生素B6等是ENAD的危險(xiǎn)因素，但在本研究多因素logistic分析中兩組患者比較無明顯差異。因此，有待進(jìn)一步的多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步論證。另外，本研究列線圖預(yù)測模型尚未通過外部驗(yàn)證，這將是下一步重點(diǎn)研究的課題。