彭 艷，肖 飛

(1.解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，廣東 廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510500)

膿毒性休克可由外科手術(shù)、重度創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染及其他重癥炎癥等多種因素誘發(fā)，病原微生物及其毒素侵入血液系統(tǒng)，損傷機(jī)體免疫，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至引起多系統(tǒng)、多器官衰竭，導(dǎo)致患者死亡[1]。老年膿毒性休克的發(fā)病率及病死率均較高[2]。目前臨床常采用抗感染、脫水、糾正休克、清創(chuàng)、營(yíng)養(yǎng)支持、護(hù)腦等措施緩解老年膿毒性休克患者的癥狀，但療效并不理想。中醫(yī)藥在治療膿毒性休克方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)[3]。真武湯源自《傷寒雜病論》，主治陽(yáng)虛水泛證，具有溫陽(yáng)利水之功效[4]?；诖?，本研究探討真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬對(duì)老年膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2020年1月至2021年11月收治的82例老年膿毒性休克患者為研究對(duì)象，采用前瞻性隨機(jī)研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組41例。研究組男19例，女22例；年齡61～79歲，平均(67.32±12.09)歲；病因：尿路感染7例，血液感染18例，腹腔感染10例，肺部感染6例；既往病史：肝腎疾病17例，慢性肺病11例，肝腎疾病29例。對(duì)照組：男18例，女23例；年齡61～78歲，平均(67.27±12.02)歲；病因：尿路感染6例，血液感染17例，腹腔感染11例，肺部感染7例；既往病史：肝腎疾病16例，慢性肺病12例，肝腎疾病26例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲，就診于急診且6 h內(nèi)確診為感染，同時(shí)診斷為難治性低血壓(經(jīng)治療后血壓并未恢復(fù)正常)或全身炎性反應(yīng)綜合征，平均收縮壓<90 mmHg或動(dòng)脈壓<65 mmHg；②血乳酸水平≥4 mmol/L；③1 h內(nèi)靜脈補(bǔ)液量達(dá)1 L以上。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定陽(yáng)虛水泛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫；次癥：精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱；舌脈：舌質(zhì)淡胖、有齒痕，脈沉遲無(wú)力。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；肝功能、肌酸激酶正常；可配合服用中藥者；均知情同意并簽訂知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因無(wú)法鼻飼或口服藥物的患者；服藥后肝功能、肌酸激酶進(jìn)行性增高者；病歷資料不完整者；入院7 d內(nèi)死亡或轉(zhuǎn)院者；存在精神障礙，無(wú)法配合治療者；合并急性腦梗死、腦出血或惡性腫瘤者；嚴(yán)重腎功能不全者；嚴(yán)重凝血功能障礙者；伴傳染性疾病者或其他疾病終末期者；存在出血等傾向者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：根據(jù)《膿毒癥與膿毒性休克管理指南(2016年)》給予有效的糾正水電解質(zhì)與酸堿失衡、維持有效循環(huán)血容量、保護(hù)重要臟器功能、積極處理原發(fā)疾病、控制血糖、抗感染等常規(guī)治療[7]。在上述治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸納美芬(國(guó)藥準(zhǔn)字191024)靜脈注射，50 ml 0.9%氯化鈉溶液中加入0.5 mg鹽酸納美芬，以0.7 μg/(kg·h)持續(xù)泵入，1次/d。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予真武湯加減治療。真武湯組方：人參、生姜、茯苓各20 g，熟附子、炒白芍、炒白術(shù)各15 g。辨癥加減：陰盛陽(yáng)衰而下利甚者，去白芍加干姜15 g；水寒射肺而咳者，加干姜、細(xì)辛、五味子各15 g；水寒犯胃而嘔者，加生姜至20 g，吳茱萸15 g。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分：觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫等嚴(yán)重程度將其分為無(wú)、輕度、中度及重度，評(píng)分為0～6分；根據(jù)精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱嚴(yán)重程度將其分為無(wú)、輕度、中度及重度，評(píng)分為0～3分，得分越高表示癥候越嚴(yán)重。②血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用CSM3000無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀以心阻抗法檢測(cè)兩組患者治療前后心率(Heart rate，HR)、平均動(dòng)脈壓(Mean arterial pressure,MAP)、心輸出量(Cardiac output,CO)、每搏輸出量(Stroke volume,SV)、射血前期時(shí)間(Preejection time，PEP)。③炎癥因子：比較兩組治療前后炎癥因子水平，抽取患者空腹靜脈血5 ml離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)前降鈣素(Precalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。④免疫功能：比較兩組治療前后免疫功能。抽取患者空腹靜脈血5 ml離心后取上清液，采用流式細(xì)胞儀分析CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002試行)》[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：生命體征平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀明顯改善；有效：生命體征基本平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀有所改善；無(wú)效：生命體征不平穩(wěn)，神志昏迷、肢體沉重或浮腫等臨床癥狀無(wú)改善或加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療后，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫、精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組以上中醫(yī)證候積分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；組間比較，研究組以上中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組HR、MAP、CO、SV、PEP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組HR水平較治療前下降，MAP、CO、SV、PEP水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；組間比較，研究組HR水平低于對(duì)照組，MAP、CO、SV、PEP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見(jiàn)表4。治療前，兩組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；組間比較，研究組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表5。治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，CD8+水平較治療前水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；組間比較，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

3 討 論

膿毒性休克即膿毒癥引發(fā)的休克，由于大部分膿毒癥休克患者伴器官功能衰竭，故病死率極高[8]。近年來(lái)，老年膿毒性休克的發(fā)病率持續(xù)升高。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，老年膿毒性休克的診治逐漸規(guī)范化，但受細(xì)菌耐藥等因素的影響，膿毒癥休克的發(fā)病率及病死率仍居高不下，其治療仍面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。因此，如何有效治療老年膿毒性休克仍是臨床研究的重點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)膿毒性休克的臨床癥狀，將其歸屬于“厥證”“脫證”等范疇，該病病因病機(jī)較為復(fù)雜，與常見(jiàn)的六淫、毒物、金刃、蟲(chóng)獸、戾氣等有關(guān)，最常見(jiàn)的證素為腑實(shí)證、陰虛證、氣脫證、氣虛證、亡陽(yáng)證、亡陰證、邪毒證、火熱證，以神識(shí)改變、神昏、高熱、肢體沉重或浮腫為主要臨床癥狀，其病機(jī)為邪毒侵入，正邪交爭(zhēng)，耗傷正氣；另外，脾陽(yáng)虛則難以運(yùn)化水液，腎陽(yáng)虛則水不化氣則水濕內(nèi)停；水濕泛溢于四肢則肢體浮腫或四肢沉重疼痛；水濕中阻則清陽(yáng)不升，則頭眩[9]。因此，本病主要治則為溫陽(yáng)利水。真武湯以熟附子為君藥，熟附子首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，可回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、化氣行水暖脾、溫運(yùn)水濕[10]；臣以人參、白術(shù)、茯苓，其中人參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，可益氣健脾、大補(bǔ)元?dú)?、調(diào)榮養(yǎng)衛(wèi)[11]；《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載白術(shù)：“術(shù)，味苦溫，主風(fēng)寒濕痹死肌，痙疸，止汗，除熱，消食，作煎餌”；《醫(yī)學(xué)啟源》曰其：“除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強(qiáng)脾胃……”，可健脾益氣、燥濕利水[12]；茯苓首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》曰：“茯苓氣味淡而滲，其性上行，生津液，開(kāi)腠理，滋水源而下降，利小便”，可健脾寧心、利水滲水[13]。佐以生姜、白芍，生姜可溫散，助附子溫陽(yáng)散寒，助白術(shù)、茯苓宣散水濕；《別錄》中記載白芍：“通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱，大小腸，消癰腫，治時(shí)行寒熱，中惡腹痛，腰痛”，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、斂陰止汗，且可防止附子燥熱傷陰[14]。諸藥合用共達(dá)回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、健脾益氣、燥濕利水、調(diào)經(jīng)活絡(luò)之功效。

李梅玲等[9]研究指出，中醫(yī)辨證施治聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)集束化方案可有效提高膿毒性休克患者臨床療效。黃亞秀等[15]研究證實(shí)，中藥湯劑可有效減輕膿毒性休克患者炎癥反應(yīng)，提高中醫(yī)證候療效。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組總有效率高于對(duì)照組，研究組神志昏迷、肢體沉重或浮腫、大汗淋漓、上氣急促短暫、精神不振、納呆或便溏、腰脊酸軟、呼吸微小薄弱證候積分低于對(duì)照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可提高老年膿毒性休克患者療效，降低中醫(yī)證候積分。膿毒癥患者休克的重要發(fā)病機(jī)制包括血流動(dòng)力學(xué)異常，動(dòng)脈系統(tǒng)病理性擴(kuò)張，體循環(huán)阻力降低，循環(huán)血量不足，組織及器官灌注失衡影響細(xì)胞代謝功能，導(dǎo)致多器官損傷[16]。故血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)是老年膿毒性休克患者的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組HR水平低于對(duì)照組，MAP、CO、SV、PEP水平高于對(duì)照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效調(diào)節(jié)老年膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

PCT、CRP、IL-6、TNF-α是機(jī)體重要的炎癥因子，PCT屬于降鈣素的前體多肽，包括N端殘基片段、降鈣蛋白及降鈣素，由116個(gè)氨基酸組成，其在正常人機(jī)體內(nèi)水平極低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，其水平明顯升高[17]；CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體處于外科手術(shù)、感染、炎癥及創(chuàng)傷狀態(tài)時(shí)，其水平迅速升高；IL-6屬于多功能糖蛋白，是主要的促炎細(xì)胞因子，其能夠促使T細(xì)胞活化，產(chǎn)生抗體，釋放腎上腺皮質(zhì)激素，刺激機(jī)體造血和凝血，引發(fā)急性期反應(yīng)，其水平越高則表示患者感染越嚴(yán)重。TNF-α是激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期關(guān)鍵因素，能夠促使一系列相關(guān)炎癥的產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效降低老年膿毒性休克患者PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平，從而緩解病情，促進(jìn)患者康復(fù)。其原因可能如下：熟附子具有強(qiáng)心、抗心律失常、抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力等作用，對(duì)多種危急重癥療效顯著[10]；人參具有抗疲勞、耐缺氧、抗衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫力和提高記憶力等作用[11]；生姜具有抗血小板聚集、升壓、降血脂、抗炎、保護(hù)胃黏膜、抗?jié)兒屠懕８蔚榷喾矫娴乃幚碜饔肹18]；茯苓具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、保肝、抗氧化、抗病毒腫瘤等藥理作用[13]；白芍具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、調(diào)節(jié)免疫、抗抑郁等作用[14]；白術(shù)具有抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)等藥理作用[19]。

T淋巴細(xì)胞亞群是重要的免疫活性細(xì)胞，與細(xì)胞免疫及免疫應(yīng)答密切相關(guān)，T淋巴細(xì)胞亞群是反映膿毒性休克的重要指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，提示真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效調(diào)節(jié)老年膿毒性休克患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。但由于本研究所納入樣本量較少，后期應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

綜上所述，真武湯加減聯(lián)合鹽酸納美芬可有效降低老年膿毒性休克患者中醫(yī)證候積分，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，提高療效。