蔡麗萍 曾忠榮 韓一波 梁建敏 廣西北海市人民醫(yī)院藥劑科 536000

頭孢他啶是第三代頭孢菌素類抗生素，頭孢他啶因具有較強(qiáng)的抗菌性、較廣的抗菌譜、較小的毒性等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于臨床敏感菌株所導(dǎo)致的細(xì)菌感染。常見的不良反應(yīng)主要為皮疹、皮膚瘙癢、靜脈給藥引起的靜脈炎、腹瀉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等。為探討頭孢他啶致藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reactions，ADR)發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，通過對(duì)2012年1月—2021年12月我院上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的162例注射用頭孢他啶致ADR報(bào)告進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)、分析，為臨床合理及安全用藥提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2012年1月—2021年12月我院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的ADR病例報(bào)告中，檢索得到可能為注射用頭孢他啶所致的不良反應(yīng)病例報(bào)告共162份，匯總分析162例靜脈滴注注射用頭孢他啶患者的用藥情況，ADR發(fā)生以及轉(zhuǎn)歸情況。

1.2 方法 采用回顧性分析的研究方法,利用Excel軟件從患者性別、年齡、ADR類型、ADR發(fā)生的時(shí)間、結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面對(duì)上報(bào)的162例ADR報(bào)告進(jìn)行分析。運(yùn)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)男性及女性ADR發(fā)生率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)、程度分級(jí)及轉(zhuǎn)歸 162例報(bào)告中，ADR 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”3例(1.85%)，“很可能”158例(97.53%)，“肯定”1例(0.62%)。已知一般的報(bào)告133例，占82.10%；新的一般報(bào)告22例，占13.58%；已知嚴(yán)重報(bào)告3例，占1.85%；新的嚴(yán)重報(bào)告4例，占2.47%。嚴(yán)重報(bào)告合計(jì)7例，占4.32%；新的報(bào)告合計(jì)26例，占16.05%。162例ADR中,停用頭孢他啶、對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)或痊愈, 其中122例(75.31%)痊愈；40例(24.69%)好轉(zhuǎn)。

2.2 性別和年齡分布 162例注射用頭孢他啶ADR病例報(bào)告中，男82例，女80例，男女比例為1∶0.98，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡最小4個(gè)月，最大84歲，平均年齡(32.7±26.2)歲，詳見表1。

表1 頭孢他啶發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

2.3 ADR發(fā)生的時(shí)間分布 162例患者中發(fā)生ADR的最短時(shí)間為用藥后5min；最長(zhǎng)時(shí)間為8d。發(fā)生ADR的時(shí)間主要集中在輸液過程中10min內(nèi)(63例，38.89%)，詳見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.4 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 162例報(bào)告共涉及ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)276例次。ADR 最多見的是皮膚及其附件損害180例次，其次是全身性反應(yīng)26例次，神經(jīng)系統(tǒng)損害24例次，胃腸損害15例次，呼吸系統(tǒng)損害10例次。詳見表3。

表3 頭孢他啶發(fā)生ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3 討論

頭孢他啶因其具有抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、低毒等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上廣泛應(yīng)用。隨之而來(lái)的ADR也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。頭孢他啶ADR發(fā)生率為11.43%[1]。本文162例不良反應(yīng)中，嚴(yán)重不良反應(yīng)占4.32%，新的嚴(yán)重不良反應(yīng)占2.47%。文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生頭孢菌素不良反應(yīng)的女性比男性多2～3倍[2]。對(duì)于兒童，頭孢他啶致藥品不良反應(yīng)的男性比女性多兩倍[3]。在本文報(bào)道的頭孢他啶所致ADR中，男女比例分別為50.62%和49.38%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其年齡分布主要為幼兒期(1～4歲)及青壯年(15～44歲)。ADR發(fā)生的時(shí)間，有63.58%發(fā)生在輸液過程中，27.78%發(fā)生在用藥1d以后。

文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢他啶引起的ADR主要以皮膚系統(tǒng)損害為主,主要臨床表現(xiàn)為皮疹、紅斑等[3]。在本文中，皮膚癥狀將近占頭孢他啶引起ADR的2/3。最常受影響的器官是皮膚和附屬物，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等。這與其他研究結(jié)果相近。本文162例不良反應(yīng)中新的不良反應(yīng)占16.05%，出現(xiàn)的如過敏性休克、發(fā)音困難，意識(shí)模糊，認(rèn)知障礙、抽搐，失憶、多汗、呼吸急促，呼吸困難，氣喘等，說明書均無(wú)相關(guān)描述，說明注射用頭孢他啶說明書ADR信息更新比較滯后。其中過敏性休克為嚴(yán)重不良反應(yīng)，本文中4例出現(xiàn)了過敏性休克。主要臨床表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難，低血壓或血壓測(cè)不出，心率快，指脈氧低或測(cè)不出，有的還表現(xiàn)出局部或全身皮疹、皮膚潮紅、瘙癢。其中3例是發(fā)生在第1次輸液過程中的10～30min內(nèi)，1例發(fā)生在用藥第3天。頭孢菌素過敏反應(yīng)發(fā)生率為1%～5%[4]。頭孢他啶致過敏性休克的癥狀，其機(jī)制可能是該藥物進(jìn)入機(jī)體，導(dǎo)致機(jī)體肥大細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子進(jìn)入血液，引起血管收縮和舒張功能紊亂、毛細(xì)血管通透性增高，造成微循環(huán)淤血，血容量擴(kuò)大，靜脈回流量和心排出量急劇減少，血壓降低，多個(gè)系統(tǒng)器官灌注不足，引起休克[5]。患者過敏體質(zhì)用頭孢他啶也易引起過敏性休克。因此臨床應(yīng)用頭孢他啶時(shí)，需要仔細(xì)詢問患者過敏史，對(duì)頭孢他啶或其他頭孢菌素類抗生素過敏者禁用本藥，還應(yīng)密切對(duì)使用頭孢他啶的患者做好用藥監(jiān)護(hù)，同時(shí)需要做好抗休克急救準(zhǔn)備。

文獻(xiàn)報(bào)道注射用頭孢他啶發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與患者的腎病史有關(guān)[6]。本文中共10例神經(jīng)系統(tǒng)損害患者，5例為尿毒癥期患者，2例為慢性腎臟病5期，1例為糖尿病腎?、羝凇ｎ^抱他啶主要從腎臟以原型排出，腎功能正常的患者的血清半衰期為2.2h，中、重度腎功能損害者使用本藥，半衰期延長(zhǎng)，當(dāng)肌酐清除率≤2ml/min時(shí)，半衰期可延長(zhǎng)至14～30h。頭孢他啶可以通過血腦屏障，由于其低親脂性，在沒有腦膜炎癥的情況下，頭孢他啶在腦脊液中的濃度很低。當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液中的藥物濃度可達(dá)4～20mg/L或更高的治療濃度。但是在腎功能減退的患者中，頭孢他啶排泄減少，尤其是腎功能衰竭會(huì)使血腦屏障受損，易導(dǎo)致頭孢他啶在腦內(nèi)蓄積，通過影響神經(jīng)遞質(zhì)氨基丁酸活性，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀[7-8]。本文中8例腎衰竭患者給藥劑量為1g bid、1g q8h或者2g bid。根據(jù)國(guó)家抗微生物治療指南第2版[9]，頭孢他啶推薦劑量：肌酐清除率在16～30ml/min，1g q24h；肌酐清除率在6～15ml/min，0.5g q24h；肌酐清除率<6ml/min，1g q24h，血液透析患者透析后給1g。本文的8例腎衰竭患者給藥劑量偏大。文獻(xiàn)研究頭孢他啶引起神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)是可逆的，停藥后可完全消失，無(wú)后遺癥狀[10]。筆者觀察到停用頭孢他啶神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀好轉(zhuǎn)至痊愈，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述，頭孢他定引起的ADR可發(fā)生于各個(gè)年齡段，各個(gè)多發(fā)生在幼兒期(1～4歲)及青壯年(15～44歲),發(fā)生于給藥后30min內(nèi),多累及皮膚和附屬物，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢。腎衰竭患者使用頭孢他啶容易引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整頭孢他啶的使用劑量。頭孢他啶可引起急性過敏性休克或遲性過敏性休克，因此需注意詢問患者過敏

史，還應(yīng)隨時(shí)對(duì)使用頭孢他啶的患者做好用藥后的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和抗休克急救準(zhǔn)備。