楊 林 王佩佩 李阿芳 張 蓓 竇艷娜

鄭州大學第一附屬醫(yī)院 1 小兒外科 2 腎臟內科，河南省鄭州市 450000

腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)是終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)患者替代治療的方法之一。腹膜透析治療具有相對安全方便、可居家治療、保護血管資源的優(yōu)點[1]。然而，容量超負荷在PD患者中普遍存在，比例為70.8%～87.5%，此與PD患者殘余腎功能喪失、左心室肥厚、心血管事件和死亡相關[2-4]。

CD146是1987發(fā)現(xiàn)的一種存在人類黑色素細胞瘤細胞瘤中的一種黏附分子，存在于血管內皮細胞的細胞間連接部分，可以控制血管的滲透性和完整性。其可溶性形式CD146(soluble CD146)來自CD146細胞脫落的細胞外部分。目前已有許多研究表明，sCD146是內皮細胞損傷的標志，也是體循環(huán)淤血的生物標志[5-6]。目前鮮有sCD146與PD患者容量負荷關系的研究。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)是心室拉伸或缺血時釋放的一種生物標記物，在終末期腎臟病患者中，NT-proBNP>15 000pg/ml可使心血管死亡率增加5.95倍[7]。Carlo C等在68例PD患者中發(fā)現(xiàn)，BNP與PD患者的水負荷狀態(tài)相關，但Carlos AG的研究發(fā)現(xiàn)BNP與PD患者的臨床水負荷狀態(tài)并沒有很好的相關性[8-9]。因此，NT-proBNP在評估透析患者水負荷的狀態(tài)中是否有效仍存在爭議。

筆者使用生物電阻抗法測定PD患者的容量負荷狀態(tài)，同時測定sCD146和NT-proBNP水平，評估這兩個生物標志物在腹膜透析患者水負荷狀態(tài)中的作用。報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用橫斷面研究，篩選2018年9月—2019年6月我院住院復查的規(guī)律PD患者48例，設為PD組。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)規(guī)律持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)3個月以上；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)近1周內急性疾病發(fā)作史，合并腫瘤及其他自身免疫疾??；(2) 截肢、體內有金屬植入物。另外納入健康人30例作為對照組。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)健康體檢結果未見異常者；(3)簽署知情同意書。本研究通過鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：2018-KY-36)。兩組在男性比例(60.0% VS 52.1%，P>0.05)、年齡[(44.2±11.6)歲 VS (47.6±10.2)歲,P>0.05]和體重指數(shù)(BMI)[(24.9±4.3) VS (23.5±4.6),P>0.05]方面無統(tǒng)計學差異。

1.2 收集資料 收集PD組患者檢驗資料，如血尿素氮(Blood urine nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cr)、估計的腎小球濾過率(eGFR)、NT-proBNP、血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、白細胞(White blood cells，WBC)、紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)、白蛋白、尿量等。

1.3 電阻抗測量和血標本收集 對照組：使用Xitro4200多頻生物電阻抗儀和電極片全身法測量晨起空腹時50kHz下的電阻、電抗，測量身高與體重，經(jīng)肘靜脈抽血用于檢測sCD146濃度和NT-proBNP濃度，以及其他檢驗指標測量。PD組患者：早晨8點放空腹透液后保持干腹并禁止飲食，4h后測量身高、體重與電阻抗，抽取肘靜脈血(用于檢測sCD146濃度、NT-proBNP濃度以及其他檢驗指標)，之后開始行持續(xù)不臥床腹膜透析，腹透液留腹4h后放空，再次測量透后體重與電阻抗，抽血待測并記錄超濾量、目前每日尿量。所有抽取的血液標本4℃條件下及時運送至我院生物樣本庫中心，低溫離心取血漿儲存于-80℃冰箱中。

1.4 計算容量負荷 依據(jù)文獻中的公式[10-11]計算身體總水量(Total body water,TBW)、細胞外液量(Extracellular fluid volume,ECV)、細胞內液量(Intracellular fluid volume,ECV)和體內多余水量(Mexf)。Mexf的正常值為-1L～+1L，PD組患者被分為水負荷過多組(Mexf≥+1L)、水負荷正常組(-1L≤Mexf<+1L)和水負荷過少組(Mexf<-1L)。

1.5 血漿sCD146濃度和NT-proBNP檢測 采用人sCD146試劑盒(法國Biocytex公司)，在我院中心實驗室使用ELISA法測sCD146濃度的血漿濃度；在我院心內實驗室使用ELISA法測定血漿NT-proBNP濃度，使用氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑盒(電化學發(fā)光法，羅氏診斷公司)。

2 結果

2.1 PD組與對照組sCD146、NT-proBNP水平比較 PD組的sCD146水平[(612.5±271.6)ng/ml VS (443.0±93.6)ng/ml,P<0.05]和NT-proBNP水平[17 836.5(5 608.5,35 000.0)pg/ml VS 22.0(12.5,67.0)pg/ml，P<0.05]明顯高于正常組，PD組的血白蛋白水平明顯低于正常組[32.4(29.4,35.9)g/L VS 48.10(45.5,49.9)g/L,P<0.05]。

2.2 PD組中不同水負荷狀態(tài)亞組的臨床指標分析 在PD組中，水負荷過多組有36例(75%)，水負荷正常組有12例(25%)，無水負荷過少患者。與水負荷正常組相比，水負荷過多組患者血漿sCD146水平有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。水負荷過多組患者的透析齡低于水負荷正常組(P<0.05)。水負荷過多組患者的NT-proBNP水平、血肌酐和體內多余水明顯高于水負荷正常組(P<0.05)；電阻明顯低于水負荷正常組(P<0.05)。而兩組之間性別比例、年齡、體重指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血鉀、血磷、PTH、收縮壓、電抗、ECV、ICV、TBW指標無統(tǒng)計學差異 (P>0.05)。見表1。

表1 兩組腹膜透析患者一般資料及臨床指標比較

2.3 PD患者sCD146水平和NT-proBNP對診斷水負荷狀態(tài)的ROC曲線分析 PD患者的sCD146、NT-proBNP水平對診斷PD患者水負荷過多的曲線下面積(AUC)0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05),0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)，見圖1、2。sCD146的最佳截斷值為720.8ng/ml (敏感性36.1%, 特異性91.7%),NT-proBNP的最佳截斷值為12 852pg/ml(敏感性69.4%, 特異性75.0%)。

圖1 sCD146水平對PD患者診斷水負荷狀態(tài)的ROC曲線分析

圖2 NT-proBNP對PD患者診斷水負荷狀態(tài)的ROC曲線分析

2.4 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗指標的相關性分析 Spearman相關性分析顯示，PD患者血漿sCD146水平與年齡、血肌酐和高密度脂蛋白正相關，與尿量、eGFR、血白蛋白和血紅蛋白呈負相關。但是血sCD146濃度與水負荷狀態(tài)相關指標ECV、TBW和Mexf均沒有明顯相關性(P>0.05) 。NT-proBNP水平與ECV、Mexf、血肌酐中度正相關，與透析齡輕度正相關；與電阻、白蛋白和血紅蛋白呈負相關 (P<0.05)。見表2。

表2 PD患者血漿sCD146和NT-proBNP水平與臨床檢驗指標的相關性分析

3 討論

本研究中，水負荷超載的PD患者比例達75%，存在顯性水腫的患者有63%，此研究與既往研究一致，2017年Bernardo等人對發(fā)生PD的患者進行基線和1年隨訪評估的關于水負荷狀態(tài)的前瞻性觀察研究，61例患者納入基線評估，其中19例進行了1年隨訪評估,67.2%為液體超載[12]?？梢娙萘抗芾砬芳言赑D患者中普遍存在。

與正常人相比，PD患者的sCD146濃度高于正常人，與以往研究一致[13-14]，可能與ESRD透析患者體內慢性微炎癥狀態(tài)且存在內皮功能障礙有關。

PD患者的血白蛋白水平低于正常人，低白蛋白血癥在PD中發(fā)生率為66.7%，一方面，這可能由于PD患者存在一定的殘腎功能, 蛋白隨尿液流失一部分，而且部分血清蛋白也會隨著腹透液流失[15]；另一方面，這可能與患者長期營養(yǎng)不良有關，而低蛋白血癥又會導致PD患者容量超載[16]，高容量狀態(tài)或容量負荷增加是低白蛋白血癥發(fā)生的主要危險因素之一[17],可見低蛋白血癥與容量負荷超載兩者相互影響。

本研究發(fā)現(xiàn)水負荷過多組的PD患者的sCD146水平比水負荷正常組有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，而NT-ProBNP水平確明顯高于水負荷正常組，而且sCD146、NT-proBNP濃度對診斷PD患者水負荷過多的曲線下面積(AUC)分別是0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05)和0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)?？梢钥吹剑瑂CD146水平在PD患者水負荷評估中的AUC面積0.63與既往的血液透析患者的研究結果也基本一致，我課題組為0.78[12]，MattiaArrigo等的AUC面積為0.72[18]，說明sCD146水平可以評估腹透患者的水負荷狀態(tài)。但是其AUC面積低于NT-ProBNP水平，說明NT-proBNP水平在PD患者水負荷狀態(tài)評估中有更好的敏感性，但特異性基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的血漿sCD146水平與血白蛋白呈負相關，這在以往研究中未見相似報道。根據(jù)既往文獻，低白蛋白血癥是營養(yǎng)不良—炎癥—動脈硬化綜合征發(fā)生的相關因素[19]，有文獻證實頸動脈粥樣硬化患者血清sCD146水平明顯高于健康對照者, sCD146促進動脈粥樣硬化進展[20]，早在2013年就有學者指出sCD146水平可用于早期識別動脈粥樣硬化的高危1型糖尿病患者[21]。因此本研究中，筆者推測低白蛋白血癥的存在有可能促進了PD患者動脈硬化，進而使sCD146水平升高。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)PD前后血漿sCD146與目前尿量均有較強的負相關性，這表明殘余腎功能較好的患者sCD146更低。

本研究還表明，PD患者的血漿NT-proBNP濃度遠遠高于健康人，與既往研究一致[22]。進一步分析了血漿NT-proBNP濃度與容量負荷和臨床指標的相關性，發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP濃度與ECV和Mexf呈正相關，而與eGFR具有較強的負相關性，這與既往研究一致[23]，提示在CAPD中，NT-proBNP與患者水負荷具有相關性。當殘余腎功能下降、每日尿量減少時，水分排出障礙，患者水負荷增加，進而使NT-proBNP的水平升高。

總之，sCD146可以在腹膜透析患者水負荷狀態(tài)的評估中發(fā)揮一定作用，而NT-proBNP與患者體內多余水量則有較強的相關性，提示在CAPD患者中，NT-proBNP或許是PD患者評估容量負荷更良好的指標，為臨床評估容量負荷提供參考。本研究也有一些不足之處。本研究是單中心的橫斷面研究，未進行多中心驗證。