張謀鑫 唐麗穎 黃彩虹

干眼是一種由于淚液的質(zhì)(量)異常，或淚液的動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡的慢性眼表疾病[1]。全球的干眼發(fā)病率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)干眼的發(fā)病率約為21%～30%，是眼科門診最常見的眼表疾病[2]。臨床表現(xiàn)為干澀、畏光、視力波動(dòng)等癥狀，同時(shí)伴有多種的眼表病理學(xué)改變，角膜厚度變化是其中之一[3，4]。目前，關(guān)于干眼患者的角膜厚度的變化已有不少的報(bào)道，但對(duì)于干眼角膜厚度的變化仍存有爭(zhēng)議，其病理機(jī)制也尚不明確[5，6]。本文就干眼患者角膜厚度的變化及其機(jī)制的研究作一綜述。

一、干眼的角膜厚度變化

動(dòng)物和臨床研究顯示，干眼的眼表有多種病理學(xué)改變，如角膜上皮失去完整的排列緊密的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞層次紊亂和增多，表層細(xì)胞脫落，角膜淺基質(zhì)層神經(jīng)密度和數(shù)量減少，神經(jīng)纖維短而迂曲，神經(jīng)間隙增大[7，8]。其中角膜厚度是干眼重要的病理變化之一。然而目前對(duì)于干眼角膜厚度的變化仍存在爭(zhēng)議。

1.干眼的角膜厚度變薄：在正常人的中央角膜的厚度最薄，約0.5～0.55 mm，周邊部角膜最厚，約1 mm[9]。目前臨床上測(cè)量角膜厚度的方法有很多，如超聲測(cè)厚法、光學(xué)相干斷層掃描、活體共聚焦顯微鏡等。不同的設(shè)備依賴于不同的基礎(chǔ)技術(shù)原理來(lái)評(píng)估角膜形態(tài)。已經(jīng)有許多學(xué)者通過(guò)不同儀器檢測(cè)干眼患者的角膜發(fā)現(xiàn)角膜厚度均明顯變薄(表1)。

表1 干眼角膜變薄的研究信息

早在1992年，Hovding等[5]采用光學(xué)裂隙燈測(cè)厚儀測(cè)量干燥性角結(jié)膜炎患者的中央角膜厚度為0.499 mm，相對(duì)于正常眼的角膜厚度明顯變薄。

Orbscan角膜地形圖系統(tǒng)是較多研究者評(píng)估角膜厚度的選擇之一。Liu等[6]的研究顯示正常和干眼的中央角膜厚度分別為(571±28) μm和(534±34) μm，平均角膜厚度差值約35 μm。李英姿等[10]應(yīng)用Orbscan角膜地形圖系統(tǒng)檢測(cè)干眼患者的角膜地形圖發(fā)現(xiàn)九個(gè)位點(diǎn)的角膜厚度均明顯薄于正常眼, 平均減少0.33 mm, 厚度圖形向離心圓形方向改變。有研究通過(guò)OrbscanⅡ眼前節(jié)分析系統(tǒng)分析比較已絕經(jīng)婦女的干眼患者和正常已絕經(jīng)婦女的角膜厚度，發(fā)現(xiàn)已絕經(jīng)婦女的干眼患者的中央角膜厚度為(533.10±4.74) μm，而與年齡匹配的對(duì)照組的平均中央角膜厚度為(547.63±15.11) μm，平均角膜厚度差值約14 μm[11]。

活體共聚焦顯微鏡是一種非侵入性的眼部成像技術(shù)。Villani和Erdelyi B等通過(guò)眼表活體共聚焦顯微鏡檢測(cè)干眼患者角膜，發(fā)現(xiàn)其角膜表層細(xì)胞脫落，中央角膜厚度與角膜基質(zhì)層厚度均變薄[12，13]。

相比于其他傳統(tǒng)角膜厚度測(cè)量方法，如印記細(xì)胞學(xué)[14]、超聲測(cè)量法[15]、活體共聚焦顯微鏡[16]等，相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomographhy,OCT)是一種活體、非接觸式并具有高分辨率的檢測(cè)技術(shù)[17]。Cui等[18]用Fourier-domain OCT檢測(cè)100例有癥狀的干眼患者的角膜厚度，研究表明干眼患者正上方區(qū)的角膜上皮厚度為(53.57±3.31) μm比正常眼的角膜上皮厚度薄，重度干眼患者比輕度干眼患者表現(xiàn)更為顯著。此外，Liang等[19]通過(guò)SD-OCT檢測(cè)54例干眼患者的角膜厚度，發(fā)現(xiàn)干眼患者的角膜緣上皮厚度為(81.37±6.21) μm，明顯比正常眼的角膜緣上皮厚度(87.14±9.98) μm薄，而中央角膜上皮的平均厚度為(50.23±4.42) μm略厚于正常眼的中央角膜上皮(49.76±3.15) μm。同時(shí)，他們推測(cè)這些厚度的改變與干眼癥狀和淚膜的改變息息相關(guān)。

Pentacam是一種通過(guò)顯示厚度、體積和空間截面的三維模型對(duì)角膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行廣泛評(píng)估的非侵入性且客觀的設(shè)備，也是近幾年來(lái)最可靠的測(cè)量角膜厚度的方法[20]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要的臨床表現(xiàn)之一是干眼。一項(xiàng)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的干眼研究報(bào)告顯示，干眼和正常眼的平均中央角膜厚度分別為(529±32.8) μm和(556±27.5) μm[21]。一項(xiàng)基于伊拉克人群的干眼角膜厚度研究顯示，與正常對(duì)照組(556±27.5 μm)相比，干眼患者的平均中央角膜厚度明顯降低(529±32.8 μm)[22]。

2.干眼的角膜厚度增厚：目前，有部分研究學(xué)者支持干眼患者角膜厚度增厚的觀點(diǎn)，見表2。臨床上，有學(xué)者通過(guò)AS-OCT檢測(cè)70例干眼患者角膜，中央角膜上皮厚度為(59.5±4.2) μm，平均角膜上皮厚度為(59.3±3.4) μm，顯著高于正常眼角膜上皮[26]。動(dòng)物模型研究上，F(xiàn)abiani等[27]首次發(fā)現(xiàn)干燥環(huán)境誘導(dǎo)的Balb/c小鼠干眼模型的角膜上皮厚度(54.94±6.09 μm)明顯比正常對(duì)照組小鼠(43.9±6.2 μm)厚。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)干眼的癥狀嚴(yán)重程度與角膜厚度成正比，即癥狀越嚴(yán)重角膜厚度越厚，表明測(cè)量角膜厚度可能可作為診斷干眼及判斷其嚴(yán)重程度的一項(xiàng)指標(biāo)[28]。

表2 干眼角膜增厚的研究信息

3.干眼的角膜厚度無(wú)變化：此外，有少數(shù)研究者認(rèn)為干眼患者的中央角膜厚度并無(wú)明顯變化，見表3。臨床上，Pole等[29]測(cè)量了16例有臨床癥狀和體征的干眼患者的中央角膜厚度，發(fā)現(xiàn)干眼患者的中央角膜厚度有所變薄，但相比于正常人二者并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Akyol-Salman等[30]的研究表明，瞼板腺功能障礙患者和正常人的中央角膜厚度分別為(541.45±24.68) μm和(544.30±22.16) μm，二者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Firat等[31]檢測(cè)干眼患者和正常人的角膜滯后性、角膜阻力因數(shù)和中央角膜厚度等角膜生物力學(xué)指標(biāo)，其中干眼患者的平均中央角膜厚度為542.78 μm，正常對(duì)照組的平均中央角膜厚度543.91 μm，雖然干眼患者的平均中央角膜厚度略薄于正常人，但二者之間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Van Bijsterveld等[32]認(rèn)為角結(jié)膜干燥癥患者的平均中央角膜厚度與正常人無(wú)明顯差異。

表3 干眼角膜無(wú)變化的研究信息

二、干眼的角膜病理變化機(jī)制

1.角膜維持厚度的機(jī)制：目前的研究認(rèn)為正常角膜厚度的維持主要依靠屏障功能健全的內(nèi)皮細(xì)胞[30]。當(dāng)眼內(nèi)壓和角膜表面蒸發(fā)正常時(shí)，角膜厚度直接反映角膜內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)。角膜內(nèi)皮細(xì)胞依靠其主動(dòng)性液泵功能和機(jī)械性屏障功能，維持角膜厚度處于相對(duì)恒定的狀態(tài)[33]。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的生物泵活性受到破壞時(shí)，角膜的屏障功能便會(huì)下降，從而造成角膜厚度出現(xiàn)變化。

2.干眼角膜厚度變薄的機(jī)制：干眼角膜厚度變薄的機(jī)制研究目前尚未明確，但研究普遍認(rèn)為造成角膜厚度變薄是多種因素共同作用的結(jié)果。首先，高滲性淚液和淚膜不穩(wěn)定所引起的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致干眼角膜厚度變化的潛在因素之一[34，35]。眼表中的白細(xì)胞介素-1(interleukin, IL-1)是由角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生并儲(chǔ)存[36，37]，當(dāng)角膜出現(xiàn)炎癥、缺氧或紫外線照射時(shí)，上皮細(xì)胞釋放IL-1[36-39]。Liu ZG等[6]認(rèn)為干眼患者眼表干燥，眼瞼和眼表面摩擦?xí)斐裳郾斫M織微損傷，從而引起眼表出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，釋放炎癥因子IL-1，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶合成，引起角膜基質(zhì)細(xì)胞的程序性死亡，從而導(dǎo)致角膜厚度變薄。第二，干眼患者的淚液分泌量降低或淚液蒸發(fā)量增加會(huì)引起淚膜處于高滲狀態(tài)，從而導(dǎo)致角膜厚度變薄[11, 40, 41]。第三，機(jī)械摩擦力假說(shuō)：干眼患者沒有充足的淚液作為眼表潤(rùn)滑劑，導(dǎo)致其瞬目頻率增加。而上眼瞼大范圍的垂直式瞬目摩擦?xí)C(jī)械性地?fù)p傷上皮細(xì)胞，從而引起角膜厚度變薄[18]。第四，角膜緣干細(xì)胞在維持角膜上皮穩(wěn)態(tài)中不可或缺，而角膜緣區(qū)域的狀態(tài)對(duì)于干眼的病理生理十分重要[42]。角膜緣中CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)以及淚液中炎癥因子的增多能夠顯著地抑制干眼患者的角膜緣干細(xì)胞的新陳代謝功能。而角膜緣干細(xì)胞的功能下調(diào)會(huì)影響角膜緣上皮的生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致角膜緣上皮變薄[43-45]。同時(shí)，角膜緣的微環(huán)境炎癥狀態(tài)也會(huì)直接影響角膜緣干細(xì)胞的功能，使得角膜緣干細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的缺乏[46]。第五，細(xì)胞凋亡可能在干眼相關(guān)上皮病變的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[47]。因此，有研究推測(cè)重度干眼患者的角膜上皮變薄可能是因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞過(guò)度凋亡或脫落以至于無(wú)法代償角膜上皮細(xì)胞的代謝周期[27]。第六，角膜基質(zhì)層中蛋白水解酶活性的增加也可能是引起角膜變薄的原因之一[12]。

3.干眼角膜增厚的機(jī)制：目前，關(guān)于干眼患者角膜增厚的機(jī)制研究尚不多。許多動(dòng)物和臨床研究表明促炎癥因子參與了上皮的過(guò)度增生和角質(zhì)化過(guò)程[48]。IL-6和IL-8能引起銀屑病患者的上皮細(xì)胞過(guò)度增殖[49]。IL-1可引起上皮細(xì)胞增殖和角質(zhì)化，同時(shí)能在體外誘導(dǎo)角膜基質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的壞死[49，40]。而研究表明干眼的炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6和IL-8處于高表達(dá)水平[50-52]。因此，IL-1被認(rèn)為是干眼角膜上皮發(fā)生改變的病因之一。在干眼中，IL-1的過(guò)度表達(dá)會(huì)引起角膜上皮細(xì)胞增殖和角質(zhì)化，并且它能使體外培養(yǎng)的角膜基質(zhì)和表層成纖維細(xì)胞出現(xiàn)凋亡[50]。在干眼的早期階段，角膜上皮的高度增殖現(xiàn)象可視為對(duì)于角膜基質(zhì)細(xì)胞凋亡的一種補(bǔ)償，從而來(lái)維持角膜上皮屏障功能[27]。Fabiani等[27]在干眼模型鼠的角膜基質(zhì)中檢測(cè)到Ki-67+細(xì)胞，這進(jìn)一步提示了干燥環(huán)境能夠刺激細(xì)胞增殖，使得細(xì)胞層數(shù)增多，從而導(dǎo)致角膜出現(xiàn)增生的現(xiàn)象。相對(duì)于正常人，干眼患者的瞬目持續(xù)時(shí)間和頻率會(huì)增加[53]。而角膜對(duì)這些機(jī)械性瞬目動(dòng)作較為敏感。因此，Kanellopoulos等[26]認(rèn)為干眼角膜上皮出現(xiàn)增厚是機(jī)體對(duì)于這種機(jī)械性因素的一種反饋性作用的過(guò)程。他們通過(guò)共聚焦顯微鏡觀察干眼角膜的細(xì)胞學(xué)形態(tài)，發(fā)現(xiàn)角膜上皮細(xì)胞出現(xiàn)明顯的肥大、增生、水腫或細(xì)胞層數(shù)增加，這可能是淚膜缺失所致。

4.干眼角膜厚度無(wú)變化的機(jī)制：臨床上用于測(cè)量角膜厚度的儀器頗多，不同儀器測(cè)量的角膜厚度數(shù)值可能會(huì)大相徑庭。因此，有些研究認(rèn)為干眼患者的中央角膜厚度相對(duì)于正常人并無(wú)明顯變化。干眼角膜厚度無(wú)變化的機(jī)制尚不清楚，猜測(cè)可能的原因是干燥條件下，眼表會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，角膜細(xì)胞凋亡增加，角膜變薄，但角膜上皮細(xì)胞層的厚度約為50 μm，并且再生能力強(qiáng)，修復(fù)周期短，在無(wú)感染的條件下，一般損傷后24 h便可以完全修復(fù)。凋亡和修復(fù)處于動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，角膜厚度就不會(huì)發(fā)生明顯變化[54]。

三、角膜厚度變化與眼功能的關(guān)系

1.角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能：角膜基質(zhì)層占整個(gè)角膜厚度的90%，因此可以說(shuō)角膜基質(zhì)層的厚度在一定程度上決定了整個(gè)角膜的厚度。角膜基質(zhì)層的正常厚度和透明性主要是通過(guò)角膜內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙連接和內(nèi)皮細(xì)胞上依賴碳酸氫根離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)泵來(lái)維持。角膜內(nèi)皮細(xì)胞不可再生，當(dāng)其損傷后，只能通過(guò)增大周圍內(nèi)皮細(xì)胞和降低內(nèi)皮細(xì)胞密度來(lái)代償其功能。因此，當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞大量減少至不足以代償其功能時(shí)，角膜會(huì)出現(xiàn)基質(zhì)層水腫混濁，角膜增厚，發(fā)生大泡性角膜病變[55]。有研究表明，角膜厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量和形態(tài)以及角膜內(nèi)皮滲透系數(shù)之間有很好的相關(guān)性。角膜厚度可作為評(píng)價(jià)角膜屏障功能和角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要指標(biāo)[56]。

2.屈光功能：角膜的形態(tài)及厚度是影響視力最重要的原因之一。淚膜位于角膜表面，從外到內(nèi)分別為脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層，三層結(jié)構(gòu)中任意一層出現(xiàn)異常均可誘發(fā)干眼。角膜前表面的淚膜可提高角膜的光學(xué)特性，是良好的屈光介質(zhì)，對(duì)形成光滑的光學(xué)表面是十分重要的，淚膜-空氣界面對(duì)眼的屈光系統(tǒng)有著重要的意義[57，58]。如果脂質(zhì)缺如，淚膜將以40～45 μm/(h·cm2)的蒸發(fā)率迅速變薄而破裂，隨時(shí)可出現(xiàn)角膜脫水及其基質(zhì)層變薄，角膜厚度有時(shí)可變薄至四分之一[59]。當(dāng)角膜厚度變化到一定程度時(shí)，屈光介質(zhì)受到破壞則會(huì)導(dǎo)致視功能出現(xiàn)異常。楊小紅等[60]研究認(rèn)為角膜厚度變化與屈光度、眼軸有關(guān)系。他們通過(guò)活體測(cè)量125例角膜厚度，發(fā)現(xiàn)隨著近視度數(shù)增大，角膜厚度越薄，眼軸越長(zhǎng)。Nemesure等[61]的研究也表明近視度數(shù)越高，中央角膜厚度越薄。

3.眼壓：眼壓具有維持眼球形態(tài)和保持眼球正常生理功能的作用，并且是診斷青光眼的重要依據(jù)。眼壓的測(cè)量值易受角膜厚度的影響。角膜厚度越高，所測(cè)得的眼壓值越高。研究表明，高眼壓癥患者的平均中央角膜厚度比正常人厚，正常眼壓性青光眼患者的平均中央角膜厚度比正常人薄，原發(fā)性開角型或閉角型青光眼患者的平均中央角膜厚度與正常人無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[62]。也有研究認(rèn)為角膜厚度與眼壓成正相關(guān)，即角膜增厚到一定程度會(huì)引起眼壓升高[63，64]。Brandt[56]認(rèn)為中央角膜厚度可作為青光眼篩查、診斷和治療的重要依據(jù)。

四、結(jié)語(yǔ)與展望

雖然干眼的角膜厚度變化研究目前尚未明確，但是此測(cè)量指標(biāo)是干眼的眼表結(jié)構(gòu)變化的重要指標(biāo)之一[19]。角膜厚度的測(cè)量是診斷干眼的重要輔助檢查之一，并且對(duì)于干眼的嚴(yán)重程度分級(jí)以及藥物治療的療效評(píng)估有一定的輔助作用[10]。同時(shí)，角膜厚度的準(zhǔn)確測(cè)量有助于地評(píng)估合并干眼的其他眼科手術(shù)(如屈光手術(shù)、青光眼手術(shù))的術(shù)前評(píng)估。