劉慶言 薛敏 姜麗麗 李晶 史春生

息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoid choroidal angiopathy，PCV)是一種在亞洲人群中常見的脈絡(luò)膜血管病變，發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床特征是眼底結(jié)節(jié)狀橙紅色血管病變和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)和神經(jīng)感覺層的復(fù)發(fā)性漿血性脫離[1]。玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是目前PCV的臨床一線治療方式[2]，聯(lián)合光動力治療(photodynamic therapy, PDT)更有助于息肉的消退[3]，但臨床中存在很多PCV的患者對抗VEGF治療反應(yīng)不佳，視力改善不佳或需反復(fù)多次注射的現(xiàn)象，加之國內(nèi)目前維替泊芬缺藥的現(xiàn)狀，故尋找PCV新的有效治療方案一直是眼科工作者努力的課題，曾有研究發(fā)現(xiàn)[4]，在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)患者中0.7 mg地塞米松玻璃體植入物和抗VEGF藥物聯(lián)合使用的患者其無注射間隔時間明顯長于接受安慰劑和抗VEGF單藥治療的患者。也有在PCV患者中應(yīng)用抗VEGF藥物+PDT聯(lián)合Tennon囊下注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)的三聯(lián)治療的3年臨床觀察證實其臨床效果明顯優(yōu)于抗VEGF藥物+PDT的兩聯(lián)治療，患者治療間隔延長，視力明顯提升(P<0.05)[5]。但國內(nèi)相關(guān)的隨機對照研究較少。

本研究將雷珠單抗+TA聯(lián)合注射與雷珠單抗單藥注射做對比，觀察兩組不同治療方式在PCV患者中的臨床療效，以期對臨床有一定的指導意義。報告如下。

資料與方法

一、研究對象

前瞻性隨機對照研究。選取2019年8月至2020年12月在安徽省第二人民醫(yī)院未經(jīng)治療的擬行玻璃體腔藥物注射的PCV患者30例(30只眼)，隨機選取其中15例患者行0.5 mg雷珠單抗聯(lián)合0.5 ml TA玻璃體腔注射，另外15例患者作為對照組，行0.5 mg雷珠單抗單藥注射，兩組患者隨訪觀察1年，評估最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness ，CRT)和注射頻次的變化。納入標準為：(1)經(jīng)吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)臨床診斷明確為PCV；(2)能配合治療且保證至少1年的隨訪。排除標準：(1)在治療和隨訪期間出現(xiàn)由非PCV導致的視力或眼底異常；(2)不能控制的系統(tǒng)性疾病：如高血壓、Ⅱ型糖尿病等及各種腫瘤、免疫性疾?。?3)在治療和隨訪期間出現(xiàn)眼部外傷、因晶狀體混濁明顯加重行白內(nèi)障手術(shù)或因患者個人意愿更改注射藥物種類的患者；(4)不能保證一年隨訪的患者。所有患者均自愿參與研究，在注射前均詳細告知手術(shù)風險并簽署手術(shù)知情同意書。本研究遵循《赫爾辛基宣言》關(guān)于涉及人體受試者的研究的原則。

二、 檢查設(shè)備和藥物資料

所有參與者都進行了全面的眼部檢查，包括BCVA測試、使用裂隙燈顯微鏡進行的散瞳眼底檢查、相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography，OCT)(Topcon，日本)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)和ICGA(德國海德堡)檢查?；颊咴陔S后的隨訪中接受了常規(guī)散瞳眼底檢查和OCT檢查，以O(shè)CT下CRT和團塊狀息肉形態(tài)變化作為是否追加注射的臨床依據(jù)。所有患者注藥前3 d開始滴用加替沙星滴眼液(0.3%，5 ml，安徽雙科藥業(yè))，4次/d，術(shù)后2 h后取下敷料，測術(shù)眼眼壓,并開始滴用加替沙星滴眼液至術(shù)后1周，4次/d。玻璃體腔注射藥物為雷珠單抗注射液(諾華公司，瑞士)和TA(5 ml：50 mg，上海通用藥業(yè))。TA以10 ml注射用水配置成混懸液，抽取0.5 ml，濃度約為5 mg/ml。

三、玻璃體腔注藥操作流程

玻璃體腔藥物注射在手術(shù)室無菌環(huán)境中進行，愛爾凱因滴眼液局部麻醉和5%聚維酮碘結(jié)膜囊消毒后，距角膜緣后3.5～4.0 mm處梯形進針注藥，注射后局部按壓30 s，所有患者均在角膜緣處行5號針頭穿刺前房放液至眼壓Tn,以防止出現(xiàn)術(shù)后的急性高眼壓。所有入組患者的注藥操作均由我院同一位眼底病組副主任醫(yī)師完成。

四、統(tǒng)計學分析方法

采用SPSS 25.0軟件進行分析，對分類數(shù)據(jù)(性別、眼別)使用卡方檢驗，對連續(xù)數(shù)據(jù)(年齡)使用兩獨立樣本t檢驗進行比較，用標準對數(shù)視力表測量BCVA，轉(zhuǎn)換為最小分辨率角的對數(shù)(logMAR)，CRT被定義為中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至色素上皮層之間的距離，此次實驗結(jié)果為定量數(shù)據(jù)資料，兩組數(shù)據(jù)之間應(yīng)用Wilcoxon Mann-Whitney秩和檢驗分析，(P<0.05)具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、基本資料

本次研究共納入30例(30只眼)患者，其中聯(lián)合組15例(男性8例，女性7例，右眼9例，左眼6例)，平均年齡為(64.8±6.75)歲，單藥組15例，(男性9例，女性6例，右眼11例，左眼4例)，平均年齡為(66.60±5.60)歲，兩組間在性別(P=0.948)、眼別(P=0.439)、年齡(P=0.896)方面差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者的基本資料

二、1年內(nèi)隨訪的結(jié)果

以初次檢查的BCVA和CRT數(shù)值為基線，記錄1年內(nèi)(治療后1、3、6、12個月)復(fù)查的結(jié)果，并將1年后的結(jié)果與基線值做比較，將差值：BCVA提升和CRT降低做分析，聯(lián)合組BCVA提升中位數(shù)為0.24(0.16,0.32)，CRT降低中位數(shù)為122.00(93.00,165.00)μm，單藥組BCVA提升中位數(shù)為0.22(0.14,0.26)，CRT降低中位數(shù)為133.00 (108.00,170.00)μm，兩組間在BCVA提升(Z=-0.934，P=0.350)和CRT降低(Z=-0.415，P=0.678)方面差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合組1年隨訪內(nèi)注射針數(shù)中位數(shù)為4.00 (4.00,5.00)次，單藥組1年隨訪內(nèi)注射針數(shù)中位數(shù)為5.00 (4.00,5.00)次，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.100,P=0.036)。見表2。

表2 兩組患者在BCVA提升、CRT降低和1年內(nèi)注射針數(shù)的比較

圖1 兩組患者在不同時間點的平均BCVA

圖2 兩組患者在不同時間點的平均CRT

三、術(shù)后并發(fā)癥和隨診情況

所有患者均在注藥操作后常規(guī)行前房穿刺放液，故未出現(xiàn)術(shù)后高眼壓患者，1例患者第2次注射隔日復(fù)查時白內(nèi)障明顯加重，考慮為操作不當引起，在與患者溝通后，行白內(nèi)障超聲乳化吸除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)后視力改善，2例患者因高血壓和糖尿病出現(xiàn)眼底黃斑區(qū)外出血，給予對癥治療，此3例患者給予出組，并納入新的患者入組。因為疫情、交通等原因，部分農(nóng)村地區(qū)或外地患者存在失訪問題，短期失訪的患者我們將其作為缺失值處理，長時間失訪的患者需給予出組，并納入新的患者入組，所有入組患者在1年隨訪時間內(nèi)未出現(xiàn)嚴重眼內(nèi)炎或感染、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離或黃斑裂孔等嚴重并發(fā)癥。

討 論

目前的觀點認為PCV是nAMD的一種亞型/動脈瘤樣1型新生血管形成(AT1)[6]，標準治療是抗VEGF單一療法或抗VEGF聯(lián)合PDT治療[7]，EVEREST Ⅱ和PLANET研究證實抗VEGF單一療法治療PCV是有效的[8]，但也有研究[9]發(fā)現(xiàn)PCV患眼中的VEGF水平低于典型的nAMD眼，抗VEGF單一療法雖可以穩(wěn)定視力，減少視網(wǎng)膜下液滲出，但對息肉樣病變的影響有限，因VEGF因子和多種炎癥因子可能共同參與了PCV的進展，因此，抗VEGF聯(lián)合抗炎治療對于PCV的治療可能獲得良好的臨床結(jié)果。

臨床中很多PCV患者面臨需多次注射抗VEGF藥物或停止注射后色素上皮脫離與息肉樣病變會復(fù)發(fā)的問題，但反復(fù)多次注射抗VEGF藥物也會有增加全身或眼睛局部不良反應(yīng)的風險[10]。因 PCV的發(fā)病機制可能包括脈絡(luò)膜增厚和滲透性過高，Yanagi等[11]指出脈絡(luò)膜增厚和脈絡(luò)膜血管滲透性過高是PCV抗VEGF治療后預(yù)后欠佳的主要因素，而光動力療法和激素類藥物均有降低血管高滲透性作用，但臨床效果也存在爭議。

TA是一種氟原子位于第九位的皮質(zhì)類固醇，在玻璃體中的存留時間比其他皮質(zhì)類固醇長，易并被制成玻璃體內(nèi)植入物，是首批評估用于治療繼發(fā)于nAMD的脈絡(luò)膜新生血管的藥物化合物之一[12]，TA通過阻斷包括類花生酸生物合成在內(nèi)的級聯(lián)炎癥機制、降低各種細胞因子、趨化蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放和活性來發(fā)揮抗炎作用；通過抑制磷脂酶A2調(diào)節(jié)細胞粘附，并抑制血管擴張、白細胞遷移和降低血管滲透性；同時可以穩(wěn)定和重建血-視網(wǎng)膜屏障，通過毛細血管收縮和VEGF下調(diào)對Starling平衡產(chǎn)生積極影響來發(fā)揮拮抗新生血管形成的作用[13]。過去十余年內(nèi)，玻璃體內(nèi)注射TA已成為治療葡萄膜炎、繼發(fā)于視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)疾病的黃斑水腫、新生血管形成和玻璃體視網(wǎng)膜病變等多種眼部疾病的有效方法[14]。

Jonas等[15]認為單次玻璃體內(nèi)注射4 mg TA可能具有相當好的耐受性，并有助于治療滲出性AMD，在67例(71只眼)的nAMD患者給與1次或多次玻璃體內(nèi)注射25 mg TA,平均隨訪時間為7.46個月的時間內(nèi)，患者平均視力增加0.23(P<0.05)，注射后1～3個月術(shù)后視力提高最顯著，眼壓從基線的平均15.1 mmHg 增加至最大值 23.0 mmHg，經(jīng)藥物的短暫使用后均可控制正常。作者得出結(jié)論，玻璃體腔內(nèi)注射TA可以改善nAMD患者的視力。Okubo等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)Tennon囊注射12 mg TA德(40 mg/ml)后可提高PCV患者視力，降低脈絡(luò)膜血管的滲漏，且在注射后的15個月的隨訪內(nèi)沒有眼壓升高，沒有眼內(nèi)炎，視力穩(wěn)定良好。Sakai等[17]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射抗VEGF藥物+PDT+Tennon囊下注射TA的三聯(lián)療法可使PCV患者在1年后的BCVA、CRT和PED高度分別有69.2%、84.6%和100%的眼睛得到改善，在轉(zhuǎn)換后的12個月內(nèi)，平均每年需要注射3次抗VEGF藥物注射，息肉樣病變和色素上皮脫離迅速減少。

但TA在眼部的使用，尤其是在玻璃體腔注射后有引起眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜血管阻塞等風險[18]，故TA在眼部的使用有其一定的局限性，但考慮到其價格便宜，注射小劑量TA并定期隨訪觀察可有效的控制風險。本研究中使用0.5 ml小劑量TA，嚴格遵循玻璃體腔注藥標準操作流程，常規(guī)在注藥后行前房放液，術(shù)后定期隨訪，故所有患者均未出現(xiàn)高眼壓，TA的使用安全性有保障。

本研究中抗VEGF藥物聯(lián)合TA的觀察組在1年內(nèi)的平均注射針數(shù)為4.27針，雷珠單抗的單藥組在1年內(nèi)的平均注射針數(shù)為5.00針，聯(lián)合組的針數(shù)明顯低于單藥組(P<0.05)，雖然在1年隨訪的時間內(nèi)，兩組間在BCVA提升和CRT降低方面對比無明顯差異，但對PCV這種臨床易復(fù)發(fā)的眼底疾病來說，能減少注射頻次同樣可使患者獲益，值得在臨床中進一步研究，目前臨床中已經(jīng)有地塞米松玻璃體緩釋劑，但鑒于目前尚未在黃斑新生血管疾病中納入醫(yī)保范圍，患者使用仍需承擔經(jīng)濟壓力，小劑量TA仍是現(xiàn)階段臨床的選擇之一。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合TA玻璃體腔注射較雷珠單抗單藥注射在PCV患者1年隨訪內(nèi)是安全有效的，可降低注射頻次，減輕患者的就醫(yī)負擔和醫(yī)療成本，但本研究存在樣本量較少，失訪率較高，隨訪時間有限等問題，我們會后期繼續(xù)擴大樣本量，增加隨訪時間來進一步研究此治療方案在PCV患者中應(yīng)用的臨床前景。