陳冠逹 尹 姣

目前，患有重癥甲型H1N1流感肺炎的人數(shù)不斷增加，該病具有傳染性強、病死率高的特點，人群普遍易感?；颊呋疾『蟛∏檫M展十分迅速，易引起多器官功能不全、呼吸衰竭、重癥急性呼吸綜合征、重癥肺炎等，嚴重者危及生命安全。臨床多通過神經(jīng)氨酸酶抑制劑、蛋白酶抑制劑治療該病，其中磷酸奧司他韋是常用的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，在病情嚴重、呈動態(tài)變化患者的治療中效果被臨床廣泛認可。作為廣譜蛋白酶抑制劑代表藥物，烏司他丁雖不能直接殺滅或抑制重癥甲型H1N1流感肺炎病原體，但對其所導(dǎo)致的呼吸衰竭、重癥肺炎等合并癥具有較好的治療效果[1]。然而現(xiàn)階段烏司他丁治療重癥甲型H1N1流感肺炎的研究報道相對較少。因此本研究將烏司他丁與已公認的重癥甲型H1N1流感肺炎治療藥物磷酸奧司他韋聯(lián)合應(yīng)用，旨在通過比較聯(lián)合用藥和磷酸奧司他韋單藥治療的效果，探究烏司他丁能否協(xié)同磷酸奧司他韋提高重癥甲型H1N1流感肺炎的治療效果，以期為重癥甲型H1N1流感肺炎的治療和臨床合理用藥提供新的思路?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2021年1月沈陽市第一人民醫(yī)院收治的86例重癥甲型H1N1流感肺炎患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各43例。對照組男22例，女21例；年齡2～50歲，平均（25.48±2.24）歲；病程2～7 d，平均（3.48±0.36）d。觀察組男23例，女20例；年齡1～50歲，平均（25.51±2.36）歲；病程1～7 d，平均（3.54±0.42）d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）病毒檢查呈陽性、影像學(xué)檢查見肺炎征象，符合重癥甲型H1N1流感肺炎診斷標準[2]；2）年齡1～50歲；3）持續(xù)高熱＞3 d，伴咳血痰、劇烈咳嗽、胸痛、嚴重嘔吐、嚴重腹瀉等癥；4）患者對研究全流程表示知情，自愿參與研究并簽署了知情同意書。排除標準：1）合并哮喘、阻塞性肺疾病等；2）免疫缺陷疾病、肝腎疾病以及其他惡性病變；3）近期接受奧司他韋或烏司他丁治療；4）合并其他藥物濫用史；5）妊娠期或哺乳期；6）精神障礙或癡呆；7）過敏體質(zhì)。

1.2 治療方法

對照組給予磷酸奧司他韋顆粒（宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080763）治療，成人口服用藥劑量為75 mg/次，2次/d。兒童口服用藥劑量根據(jù)體重確定：體重＞40 kg兒童與成人用藥劑量一致；體重24～40 kg，60 mg/次，2次/d；體重15～23 kg，45 mg/次，2次/d；體重＜15 kg，30 mg/次，2次/d。連續(xù)治療7 d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予烏司他丁治療，20萬U注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990133）+0.9%氯化鈉注射液（北京天壇生物制品股份有限公司，國藥準字S10870001）20 ml靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療7 d。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：顯效為劇烈咳嗽、胸痛、嚴重嘔吐等癥狀消失，痰檢結(jié)果呈陰性；有效為劇烈咳嗽、胸痛、嚴重嘔吐癥狀明顯好轉(zhuǎn)，痰檢結(jié)果呈陰性；無效為患者癥狀體征改善不明顯，痰檢結(jié)果呈陽性[3]。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。2）炎癥介質(zhì)水平：治療前后分別采集患者肘靜脈血，取血清使用北京晶美生物工程公司提供的試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平，嚴格根據(jù)說明書進行相關(guān)操作。3）T淋巴細胞亞群：治療前后分別抽取患者外周靜脈血將其置入肝素抗凝管中，使用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，型號CytoFLEX S）檢測患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，根據(jù)說明書完成相關(guān)操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組TNF-α、IL-6、IL-8比較

觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、IL-8低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8比較(ng/L,±s)

表2 兩組患者TNF-α、IL-6、IL-8比較(ng/L,±s)

TNF-α IL-6 IL-8 組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 43 275.52±2.14 180.24±2.62 202.51±2.64 104.28±1.67 172.52±2.51 89.81±1.62 觀察組 43 275.48±2.63 152.26±1.07 202.24±2.35 73.14±1.05 172.64±2.22 41.23±1.04 t值 0.077 64.831 0.500 103.514 0.234 165.477 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較

觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較(%,±s)

表3 兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較(%,±s)

t值 0.067 22.410 0.026 16.153 1.466 36.721 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

重癥甲型H1N1流感肺炎指的是感染流感病毒引起的呼吸道炎癥反應(yīng)和壞死性病變，該病毒株有人流感、禽流感、豬流感3種流感病毒的基因片段，人群普遍易感。感染后患者會出現(xiàn)疲勞、發(fā)冷、頭痛、身體疼痛、喉痛、咳嗽、發(fā)熱等與普通流感相似的癥狀，部分患者可能出現(xiàn)眼睛發(fā)紅、疲勞、肌肉疼痛、嘔吐、腹瀉等癥。重癥甲型H1N1流感病毒具有明顯的嗜心、嗜肺等傾向，人群感染后機體由于缺乏對該病毒的基本免疫能力，會出現(xiàn)過度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者病情迅速進展[4]。重癥甲型H1N1流感肺炎主要傳染源是甲型H1N1流感患者，無癥狀感染者也同樣具有傳染性。目前尚無動物傳染人類的證據(jù)。重癥甲型H1N1流感肺炎主要通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播，接觸患者體液、呼吸道分泌物以及被病毒污染的物品可能引起感染，也能通過眼睛、鼻腔、口腔黏膜等直接或間接接觸傳播。

磷酸奧司他韋是目前針對甲型H1N1流感疾病的主要治療藥物，是首個口服有效的特異性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，在臨床中應(yīng)用較為廣泛，尤其在甲型H1N1流感流行期間，對于發(fā)病后病情呈動態(tài)變化、病情嚴重的甲型H1N1流感高危人群和重 癥病例，在發(fā)病48 h內(nèi)給予該藥治療能夠取得良好的抗病毒效果，因此磷酸奧司他韋已被公認為是治療H1N1流感的有效藥物，具有較好的抗病毒作用。但磷酸奧司他韋對于重癥甲型H1N1流感肺炎的治療效果并不理想[5]。烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑，是從男性尿液中分離得到的一種糖蛋白，在臨床中被應(yīng)用于治療水解酶外溢、細胞溶酶體膜破裂等疾病，烏司他丁能夠升高肺部髓過氧化物酶和TNF-α水平，有效減輕急性肺損傷，改善肺泡間炎癥細胞浸潤情況，抑制炎癥介質(zhì)的激活，降低肺組織干濕比重，有效維持氧分壓水平[6]，對于改善急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷患者的肺功能作用顯著[7]。

本研究中，觀察組治療有效率高于對照組，觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、IL-8低于對照組。磷酸奧司他韋并不能直接殺滅或抑制重癥甲型H1N1流感肺炎病原體，只能在有效營養(yǎng)支持、呼吸支持、抗感染等綜合治療的基礎(chǔ)上，控制機體過度的炎癥反應(yīng)，減輕肺組織炎癥細胞浸潤，改善肺組織滲出和充血等情況，進而改善患者病情。烏司他丁能夠有效阻斷炎癥反應(yīng)，控制炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)對機體造成的損傷。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組。重癥甲型H1N1流感肺炎實施烏司他丁聯(lián)合磷酸奧司他韋治療能夠有效提高患者機體免疫能力。在王小華等[8]的研究中，經(jīng)烏司他丁聯(lián)合奧司他韋對重癥甲型H1N1流感肺炎治療，能夠顯著提高治療有效率，降低炎癥介質(zhì)水平，調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群水平，效果顯著，安全可靠，與本研究結(jié)果一致。但本研究也存在一定不足，如研究樣本量小、觀察隨訪時間較短等，并無法直接證明烏司他丁、磷酸奧司他韋聯(lián)合治療的優(yōu)勢，后續(xù)仍需開展大樣本、多中心研究。

綜上所述，將烏司他丁聯(lián)合磷酸奧司他韋治療應(yīng)用于重癥甲型H1N1流感肺炎中，相比單一磷酸奧司他韋治療效果更好，其有助于改善患者機體炎癥介質(zhì)水平，調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群水平，提高機體免疫能力。