楊智豪 蔣 杰 洪艷明 羅 南

成本-效用分析（cost-utility-analysis, CUA）是一種比較干預(yù)措施投入成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（quality- adjusted life-years, QALYs）產(chǎn)出的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估方法，用以評(píng)估干預(yù)措施（例如手術(shù)、疫苗和藥物）的經(jīng)濟(jì)性[1]。QALY是成本-效用分析中的結(jié)果指標(biāo)，由生命質(zhì)量權(quán)重與該生命狀態(tài)下的生存年數(shù)相乘得到，其中，生命質(zhì)量權(quán)重由健康狀態(tài)效用值（health state utility, HSU）反映[2]。HSU通常是根據(jù)公眾對(duì)特定健康狀態(tài)的偏好程度而確定的生命質(zhì)量的量化指標(biāo)[3]，其中1代表完全健康，0代表死亡，而負(fù)值代表比死亡更嚴(yán)重的狀態(tài)[4]。HSU是成本-效用模型中最重要且不確定性較明顯的數(shù)據(jù)之一，換言之，HSU數(shù)據(jù)的質(zhì)量直接影響模型結(jié)果的有效性和準(zhǔn)確性[5]。

目前主要有兩種方法獲得HSU：直接測(cè)量法和間接測(cè)量法，常用的直接測(cè)量法有標(biāo)準(zhǔn)博弈法（standard gamble, SG）、時(shí)間權(quán)衡法（time trade-off, TTO）等[6]。由于直接測(cè)量法比較復(fù)雜，因此通常使用間接測(cè)量法獲得HSU。間接測(cè)量法是指通過(guò)讓患者本人填寫(xiě)健康效用量表，常用的健康效用量表有五維健康量表（EQ-5D）、六維健康調(diào)查簡(jiǎn)表（short-form six- dimensions, SF-6D）等。通過(guò)量表獲得受訪者健康狀態(tài)后，再通過(guò)效用值積分體系計(jì)算HSU[7]。其他的一些方法還包括通過(guò)使用映射法將非效用量表的結(jié)果映射到健康效用量表的積分體系上，從而得到HSU[8]。

除了以上第一手測(cè)量HSU的獲取方式，實(shí)際研究中，研究者常從已發(fā)表的文獻(xiàn)中獲取HSU數(shù)據(jù)。相比上述的第一手測(cè)量的方法，從文獻(xiàn)中提取HSU明顯減輕了研究人員的工作量，但也存在一些問(wèn)題[4]，比如，對(duì)于相同的健康狀態(tài)，不同的樣本人群和效用值積分體系可能得到不同的HSU。因此，在使用文獻(xiàn)中的HSU時(shí)需要經(jīng)過(guò)仔細(xì)的評(píng)估和選擇，有時(shí)甚至需要進(jìn)行一些調(diào)整之后才能應(yīng)用。根據(jù)最新的中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南，應(yīng)在報(bào)告QALY之前報(bào)告HSU及其相關(guān)信息[6]。此外，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)（international society for pharmacoeconomics and outcome research, ISPOR）發(fā)布了一些良好的實(shí)踐報(bào)告，以指導(dǎo)從臨床試驗(yàn)和文獻(xiàn)中獲取HSU數(shù)據(jù)[4]。例如在使用間接測(cè)量法時(shí)，應(yīng)首選基于本國(guó)人群偏好的效用值積分體系和健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)等。近年來(lái)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)發(fā)展迅猛，越來(lái)越多地被用于指導(dǎo)實(shí)踐和政策制定中。目前，暫沒(méi)有研究對(duì)發(fā)表在中文期刊上的CUA研究中HSU的獲取方法和匯報(bào)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。綜上，本研究旨在了解國(guó)內(nèi)CUA研究中HSU獲得的情況，并對(duì)其獲取方法和匯報(bào)質(zhì)量以及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行研究與分析，從而為今后CUA研究的規(guī)范性提供相關(guān)建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究主要采用系統(tǒng)綜述的方法，對(duì)國(guó)內(nèi)三大數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索日期從2001年1月至2020年3月。檢索關(guān)鍵詞使用“成本-效用分析”“成本-效益分析”“成本-效果分析”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)”“QALY”“質(zhì)量調(diào)整生命年”“效用”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象為中國(guó)人群；2）使用QALY作為結(jié)果指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）與經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)無(wú)關(guān)；2）方法學(xué)介紹，綜述或譯文；3）僅有摘要，全文無(wú)法獲?。?）僅使用QALY作為評(píng)價(jià)指標(biāo)但沒(méi)有單獨(dú)匯報(bào)HSU；5）重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

本研究建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章進(jìn)行全文查看以提取文章的基本信息，包括出版年份，干預(yù)措施類(lèi)型，如篩查/診斷、預(yù)防措施（接種疫苗/公共衛(wèi)生干預(yù)）、治療措施（藥物/術(shù)前/手術(shù)/醫(yī)療設(shè)備）、疾病管理或其他類(lèi)型，研究角度（社會(huì)、患者、支付者角度），成本數(shù)據(jù)，研究時(shí)限，模型類(lèi)型（馬爾可夫模型、決策樹(shù)模型等），敏感性分析類(lèi)型（單因素敏感性分析、概率敏感性分析、多因素敏感性分析、閾值分析、情境分析），以及貼現(xiàn)率。

由于HSU是本研究的重點(diǎn)，對(duì)于每一個(gè)個(gè)體HSU數(shù)據(jù)的相關(guān)信息進(jìn)行提取[9-10]。相關(guān)信息包括5個(gè)方面：1）HSU來(lái)源，例如通過(guò)文獻(xiàn)，測(cè)量，或通過(guò)專(zhuān)家意見(jiàn)得到。針對(duì)文獻(xiàn)獲得的HSU，是否對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。2）HSU的評(píng)估方法，例如量表的選擇或采用直接法測(cè)量。3）效用積分體系的來(lái)源。4）健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的來(lái)源。5）用于估計(jì)HSU的樣本量。在總結(jié)了所有提取到的信息后，分別以個(gè)體效用值為單位和以文章為單位進(jìn)行數(shù)量歸納和數(shù)據(jù)分析，并對(duì)部分信息按照年份進(jìn)行趨勢(shì)分析。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

通過(guò)檢索，共獲得538篇文章。在排除重復(fù)項(xiàng)和按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除部分文章后，本研究獲得234篇文章和1 061個(gè)HSU作為分析對(duì)象。具體篩選過(guò)程如圖1所示。

圖1 文章篩選流程

2.2 基本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

所有納入研究的文章發(fā)表于1999—2020年，大多數(shù)發(fā)表于2018—2019年（n=89, 38.0%），其次是 2016—2017年（n=58, 24.8%）。2014年后發(fā)表文章數(shù)量顯著增加，具體的出版年份統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)如圖2所示。

圖2 出版年份趨勢(shì)

本研究中大多數(shù)文章（n=194, 82.9%）的干預(yù)類(lèi)型是藥物干預(yù)，發(fā)表的雜志最多的為中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（n=29, 12.4%）。在研究角度的選取上，多數(shù)文章采用支付方角度（n=161, 68.8%）來(lái)進(jìn)行研究。絕大部分文章清楚描述了成本數(shù)據(jù)來(lái)源（n=212, 90.6%）。在研究時(shí)限上，85篇（36.3%）超過(guò)10年，67篇（28.6%）在1～5年。本研究中共有173篇文章使用了模型，其中大多數(shù)文章采用馬爾科夫模型或決策樹(shù)模型（n=161, 53.4%）。大多數(shù)文章使用單因素敏感性分析（n=96, 40.0%）或單因素與概率雙重敏感性分析（n=83, 35.5%）。此外，絕大多數(shù)文章并未對(duì)其使用的HSU進(jìn)行綜述分析（n=217, 92.7%）。見(jiàn)表1。

表1 文章的基本特征(n=234)

2.3 HSU的特征

表2中歸納了以個(gè)體HSU為分析單位時(shí)的各項(xiàng)信息。在所統(tǒng)計(jì)的1 061個(gè)HSU中，大多數(shù)HSU（n=743, 70%）都來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，286（27.0%）個(gè)HSU來(lái)源于未公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)，即基于其研究中調(diào)查所得。32（3.0%）個(gè)HSU來(lái)源于專(zhuān)家意見(jiàn)或未說(shuō)明來(lái)源。在評(píng)估方法上，大多數(shù)HSU（n=641, 60.4%）并未說(shuō)明所采用的測(cè)量方法，且隨著年份增長(zhǎng)并沒(méi)有明顯的下降趨勢(shì)。有816個(gè)HSU未報(bào)道其效用積分體系的來(lái)源，712個(gè)HSU未報(bào)道健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的來(lái)源，742個(gè)HSU未報(bào)道樣本大小。此外，只有203（22.2%）個(gè)HSU說(shuō)明了健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的來(lái)源，國(guó)家為中國(guó)、英國(guó)或日本。

續(xù)表1

2.3.1 HSU的來(lái)源 在年份趨勢(shì)上，使用公開(kāi)發(fā)表數(shù)據(jù)的HSU數(shù)量在逐年上升，并且在2016—2020年明顯增多，同時(shí)，使用未公開(kāi)發(fā)表數(shù)據(jù)的HSU數(shù)量也有上升的趨勢(shì)，但沒(méi)有前者明顯。見(jiàn)圖3。

圖3 HSUs來(lái)源的年趨勢(shì)分析(n=1 061)

2.3.2 HSU的評(píng)估方法 在評(píng)估方法上，有266個(gè)HSU說(shuō)明了使用EQ-5D進(jìn)行測(cè)量。另外還有134個(gè)HSU采用的是不合理測(cè)量方法。采用不合理方法獲 得的HSU數(shù)據(jù)大都是通過(guò)非效用量表的方法獲得，如SF-36和WHOQOL-BRIEF量表獲得健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)，然后通過(guò)百分制轉(zhuǎn)換方法轉(zhuǎn)換成HSU。例如，陳穎等[10]在探討肺移植和肺減容手術(shù)（LVRS）治療終末期肺氣腫患者的臨床療效及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)時(shí)，采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表（WHOQOL-BRIEF），量表維度得分通過(guò)計(jì)算其所屬條目的平均分再乘以4得出，將維度總分作為HSU，維度總分越高，生命質(zhì)量越高。這是比較典型的不合理測(cè)量方法，通常情況下，非效用量表需要通過(guò)映射法獲得HSU數(shù)據(jù)。另外還有一些使用的是自定義量表，并無(wú)參考來(lái)源，不符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上的HSU定義。從年份趨勢(shì)上可知，使用EQ-5D獲取的HSU數(shù)量呈顯著上升趨勢(shì)，而使用不合理方法獲取的HSU數(shù)量呈下降趨勢(shì)。見(jiàn)圖4。

圖4 評(píng)估方法的年趨勢(shì)分析(n=1 061)

2.3.3 基于偏好的測(cè)量工具的HSU積分體系 在所有HSU中僅有111個(gè)HSU列出了偏好來(lái)源，有72個(gè)是基于日本人群的健康效用積分體系，11個(gè)是基于英國(guó)人群的健康效用積分體系，只有28個(gè)是基于中國(guó)人群的健康效用積分體系。見(jiàn)表2。從年份趨勢(shì)上來(lái)看，使用基于中國(guó)人群和非中國(guó)人群的健康效用積分體系的HSU均有一定的上升趨勢(shì)，但后者更明顯。見(jiàn)圖5。

圖5 偏好來(lái)源的年趨勢(shì)分析(n=927)

表2 文章中HSUs的特征

2.3.4 文獻(xiàn)和未經(jīng)發(fā)表的HSU數(shù)據(jù)的比較 在評(píng)估方法上，使用EQ-5D進(jìn)行測(cè)量的HSU中，來(lái)自于文獻(xiàn)資料的HSU的數(shù)量小于來(lái)自于未經(jīng)發(fā)表的。在使用不合理的測(cè)量方法獲取的HSU中絕大多數(shù)來(lái)自于未經(jīng)發(fā)表的，沒(méi)有來(lái)自于文獻(xiàn)的。在健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)來(lái)源的報(bào)道中，來(lái)源于未經(jīng)發(fā)表的HSU的數(shù)量明顯大于來(lái)自于文獻(xiàn)資料的，說(shuō)明在引用文獻(xiàn)資料時(shí)研究者還未太注意這一方面的信息。在HSU的樣本大小方面，來(lái)自于文獻(xiàn)資料HSU的樣本大于來(lái)自于未經(jīng)發(fā)表HSU的樣本。

2.3.5 從文章水平統(tǒng)計(jì)HSU的特征 表3匯報(bào)了在以文章為分析單位時(shí)的結(jié)果，總體看來(lái)，其趨勢(shì)與從個(gè)體HSU水平分析的結(jié)果大致相同。

表3 相關(guān)文章的特征

3 討論

本文對(duì)2001年1月至2020年3月國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的234篇成本-效用研究中HSU的獲取方法和匯報(bào)質(zhì)量進(jìn)行了分析。通過(guò)分析，本研究發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)的成本-效用研究在獲取和匯報(bào)HSU時(shí)存在一些問(wèn)題，整體水平有待提高。

首先，很多研究未報(bào)道HSU的相關(guān)信息，這一問(wèn)題主要出現(xiàn)在使用來(lái)源于文獻(xiàn)的HSU的文章中。對(duì)于HSU的評(píng)估方法、量表效用值積分體系的來(lái)源、健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的來(lái)源、樣本國(guó)家和樣本大小等方面的信息，大多數(shù)發(fā)表的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究并未報(bào)道，且這一問(wèn)題日趨嚴(yán)重。在CUA研究中，HSU的數(shù)據(jù)直接影響研究結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性，如果這些數(shù)據(jù)不夠科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，那么該研究也將缺乏信服力。國(guó)外的CUA相關(guān)研究也存在類(lèi)似的問(wèn)題[5,8-9]，即對(duì)HSU數(shù)據(jù)的信息描述不清或缺失，如Herdman等[9]的研究報(bào)告指出，在他們所評(píng)價(jià)的101篇文章中，86篇文章描述了使用HSU的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型研究，但這些模型研究中，所使用的HSU來(lái)源不清楚，報(bào)告不足或是僅基于薄弱的潛在證據(jù)。為此，ISPOR提出了一個(gè)良好實(shí)踐，為在模型中使用HSU的研究人員提供了建議[11-13]。根據(jù)本研究的結(jié)果，發(fā)表于國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)期刊的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究存在著同樣的問(wèn)題。這或許是研究人員引用相關(guān)文獻(xiàn)的HSU時(shí)并沒(méi)有關(guān)注這方面信息的提取，或是進(jìn)行了相關(guān)工作但并未在文章撰寫(xiě)出來(lái)，或文章撰寫(xiě)的不規(guī)范和不嚴(yán)謹(jǐn)。若這些相關(guān)信息沒(méi)有披露，決策者就很難評(píng)估研究結(jié)論的可靠性。因此，這一問(wèn)題值得所有相關(guān)學(xué)者的關(guān)注。

通常來(lái)說(shuō)，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中使用的HSU應(yīng)經(jīng)過(guò)系統(tǒng)地檢索和收集相關(guān)數(shù)據(jù)。但在本研究中，只有極少數(shù)文章進(jìn)行了系統(tǒng)綜述或普通綜述，這反映了國(guó)內(nèi)很多CUA研究所使用的數(shù)據(jù)沒(méi)有足夠的證據(jù)和可靠的來(lái)源，筆者查閱文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)國(guó)外的相關(guān)研究也存在類(lèi)似的問(wèn)題，如Ara等[11]提到，在他們所評(píng)價(jià)的24篇文章中，只有2項(xiàng)研究涉及到了HSUs的文獻(xiàn)綜述。這一結(jié)果與本研究的結(jié)果一致。

本研究中絕大多數(shù)的HSU來(lái)源于國(guó)外。這可能是因?yàn)閲?guó)內(nèi)目前尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。如在哈娜和海鑫[14]的文章中，HSU來(lái)源于PLATO研究樣本人群。PLATO研究主要針對(duì)歐美人群展開(kāi)，使用國(guó)外的研究數(shù)據(jù)可能造成研究結(jié)果與實(shí)際有一定偏差[15]。根據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》應(yīng)該優(yōu)先選擇基于中國(guó)人群建立的健康效用積分體系計(jì)算HSU，效用值體系的建立受文化背景、社會(huì)和環(huán)境因素以及醫(yī)療技術(shù)的影響，人口對(duì)健康和生命質(zhì)量不同方面的偏好可能會(huì)發(fā)生變化。因此，基于不同國(guó)家效用值體系獲得的效用值實(shí)際上反映的是不同國(guó)家居民視角下的受訪者的生命質(zhì)量[15-16]。從2016年開(kāi)始，使用基于中國(guó)人群的健康相關(guān)生命質(zhì)量數(shù)據(jù)的效用值數(shù)量也有明顯的上升趨勢(shì)，說(shuō)明很多學(xué)者開(kāi)始注重CUA研究的質(zhì)量與規(guī)范。

本研究中，大多數(shù)文章使用普適性效用量表EQ-5D包括EQ-5D-3L和EQ-5D-5L。近年來(lái)的研究分析中發(fā)現(xiàn)EQ-5D是占據(jù)主導(dǎo)地位的。比如張心科等[17]評(píng)價(jià)舒尼替尼和索拉非尼對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的兩種不同序貫治療方案的經(jīng)濟(jì)性，采用EQ-5D測(cè)得效用值，得到的3個(gè)效用值均與原始效用值一致。國(guó)際上也有同樣的發(fā)展趨勢(shì)[18-21]。一項(xiàng)全面的綜述顯示，EQ-5D（63.2%）是主要的工具[19]，Wisl?ff等[21]的研究報(bào)道也證實(shí)了EQ-5D（70%）是占主導(dǎo)地位的測(cè)量工具。從年份趨勢(shì)分析結(jié)果可知，使用EQ-5D獲取HSU的研究有很顯著的上升趨勢(shì)?！吨袊?guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南》也指出，推薦學(xué)者使用EQ-5D等工具來(lái)獲取HSU。同時(shí)，使用不合理方法獲取的HSU呈下降趨勢(shì)。這些好的趨勢(shì)說(shuō)明相關(guān)研究者越來(lái)越注重CUA研究的合理性和科學(xué)性。

通過(guò)臨床試驗(yàn)獲取HSU數(shù)據(jù)通常是一項(xiàng)復(fù)雜而繁瑣的工作，因此，作為一種替代，效用數(shù)據(jù)經(jīng)常從文獻(xiàn)中獲得。但是，在引用HSU數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行普通或系統(tǒng)綜述，對(duì)相關(guān)的臨床原始研究進(jìn)行嚴(yán)格的檢索、篩選以及評(píng)估，對(duì)將要納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和分析。然而，已發(fā)表的CUA文章中，很少有進(jìn)行普通或系統(tǒng)綜述的文章，大部分文章都是直接引用了其他文獻(xiàn)的HSU數(shù)據(jù)，并且未充分論證引用理由。此外，大部分文章都沒(méi)有對(duì)HSU的一些基本信息進(jìn)行報(bào)道，比如HSU的測(cè)量工具、樣本大小和健康效用積分體系的來(lái)源等，這一問(wèn)題也與CUA研究的數(shù)量一樣，呈逐年上升趨勢(shì)。因此，國(guó)內(nèi)研究人員應(yīng)根據(jù)最新藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南的指導(dǎo)意見(jiàn)，重視CUA研究的質(zhì)量，從而提高經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)度和可信度。