陳婉欣 張 玥 林志遠 肖敦明 邱 童 宣建偉*

銀屑病是一種易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，在全球較為常見，中國人群患病率約為0.5%[1-2]，且呈逐年上升的趨勢[3]。尋常型銀屑病是銀屑病的主要類型，約占90%，且83.3%為輕中度患者[4]，好發(fā)于青壯年，且以男性多見[3]。銀屑病的臨床負(fù)擔(dān)，人文負(fù)擔(dān)以及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)沉重。銀屑病病程長達（8.72±10.22）年[5]，年均復(fù)發(fā)次數(shù)高達（2.6±2.1）次[6]，加上皮膚外觀缺陷，不僅加重了患者身體、心理負(fù)擔(dān)，而且嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。國內(nèi)銀屑病患者年均直接經(jīng)濟負(fù)擔(dān)為6 452[7]～11 362[8]元，有調(diào)研顯示我國銀屑病患者的年總支出占年總收入的20%[9]。

根據(jù)《中國銀屑病診療指南2018版》[10]，對于銀屑病患者最主要的治療手段仍為外用藥物，如糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物等。但目前治療銀屑病的外用藥品大多數(shù)緩解期較短，即使被認(rèn)為是銀屑病臨床使用“金標(biāo)準(zhǔn)”的卡泊三醇，緩解期也僅為1.54～2個月[11]。

本維莫德是全球首創(chuàng)的非激素小分子化學(xué)藥，2019年在國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療局部成人輕中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病，2020年12月通過談判進入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》。國內(nèi)外的臨床研究[12-15]均顯示本維莫德具有良好的有效性和安全性。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，本維莫德治療輕中度尋常型銀屑病療效確切，安全性良好，作用持久，復(fù)發(fā)率低，對比卡泊三醇具有療效優(yōu)勢，其緩解期中位數(shù)長達9個月[15]。本研究擬從醫(yī)保支付者視角出發(fā)，比較中國人群中本維莫德與卡泊三醇治療輕中度尋常型銀屑病的成本-效用，為醫(yī)保后期決策和優(yōu)化資源配置提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本研究基于臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，構(gòu)建決策樹模型對使用本維莫德或卡泊三醇治療輕中度尋常型銀屑病患者進行成本-效用分析（cost-utility analysis, CUA）。本研究評估人群為輕中度銀屑病患者，根據(jù)2018年中國銀屑病指南[10]的定義，本研究假設(shè)輕中度患者平均皮損面積為5%體表面積（body surface area, BSA）。研究根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2019版》[16]采用5%的貼現(xiàn)率對成本和健康產(chǎn)出進行貼現(xiàn)，研究角度為醫(yī)療保障支付方角度，研究的主要結(jié)果為增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR），評估時長為1年。本研究將2019年中國1.5倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product, GDP）設(shè)定為意愿支付（willingness-to-pay, WTP）閾值。

1.2 決策樹模型

本研究應(yīng)用Microsoft?Excel 2016軟件基于疾病轉(zhuǎn)歸隊列模型以及臨床試驗[15]結(jié)果，并參考國外的相關(guān)經(jīng)濟學(xué)研究[17-18]構(gòu)建決策樹模型。見圖1。本研究的干預(yù)措施為本維莫德，比較對象為治療尋常型銀屑病的臨床一線非激素外用藥卡泊三醇。決策樹模型中，患者可能選擇本維莫德或卡泊三醇進行外用局部治療3個月，狀態(tài)節(jié)點主要根據(jù)疾病進展包括緩解狀態(tài)和疾病狀態(tài)，模型周期結(jié)束后即進入下一個療程的循環(huán)，直至評估時長終點。

圖1 成本-效用分析模型結(jié)構(gòu)

1.3 臨床數(shù)據(jù)

本研究中所采用的患者藥物療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)主要來源于本維莫德乳膏說明書中報告的Ⅲ期臨床試驗[15]結(jié)果。根據(jù)中國6省市的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，本研究銀屑病患者基線年齡設(shè)定為36歲[1]。

疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸通過轉(zhuǎn)移概率實現(xiàn)，轉(zhuǎn)移概率根據(jù)臨床試驗或通過文獻獲得。通常銀屑病臨床試驗主要療效指標(biāo)為治療結(jié)束時的銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI）評分與基線相比下降≥75%的受試者比例，即PASI75應(yīng)答率。本研究以PASI75應(yīng)答率為患者進入緩解狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率，以用藥結(jié)束后復(fù)發(fā)時間為緩解期。臨床療效數(shù)據(jù)見表1。本維莫德和卡泊三醇的療效數(shù)據(jù)均來自Ⅲ期臨床試驗[15]結(jié)果，而卡泊三醇組的復(fù)發(fā)時間參考公開發(fā)表的文獻[11]。根據(jù)緩解期數(shù)據(jù)可計算得出，本研究中本維莫德組的周期（治療期加緩解期）為12個月，卡泊三醇組的周期為4.54個月。

表1 臨床療效數(shù)據(jù)

1.4 效用值

本研究以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years, QALYs）作為效用指標(biāo)表示健康結(jié)果。各狀態(tài)的效用值數(shù)據(jù)來源于公開發(fā)表的文獻，中國目前尚缺乏銀屑病不同狀態(tài)的效用值研究，因此疾病控制與疾病未控制狀態(tài)的效用值參考國外數(shù)據(jù)[17]，該研究采用歐洲五維健康量表（Euro qol five-dimensional questionnaire, EQ-5D）測量并計算銀屑病患者在不同狀態(tài)下的效用值。見表2。

表2 效用值數(shù)據(jù)

1.5 成本數(shù)據(jù)

本研究的基礎(chǔ)分析從醫(yī)保支付方角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，其他成本不予計算。本維莫德Ⅲ期臨床試驗表明，藥物治療最主要會引起瘙癢、接觸性皮炎、毛囊炎等皮膚局部不良反應(yīng)，多為一過性并呈輕中度，不需治療，可自行好轉(zhuǎn)[15]，因此不良反應(yīng)的處理成本不需考慮入成本中；本研究所納入計算的直接醫(yī)療成本包括藥費、自行治療費、住院費和門診費。研究假設(shè)患者一旦開始治療，不管療效如何，都將使用一單位（支）的藥品，且沒有藥物浪費或供以后使用的剩余藥物。

本維莫德乳膏的藥品價格信息來源于國家醫(yī)保局最新公開的2020年醫(yī)保藥品目錄；卡泊三醇軟膏的藥品價格由藥智網(wǎng)公開的多省中標(biāo)價的平均價格計算所得。其他成本均來源于文獻。見表3。按用量（平均皮損面積為5%[15]）和規(guī)格計算得出兩種藥品周期費用。見表4。根據(jù)2020年國家醫(yī)保局申報材料推薦，以醫(yī)保支付方角度計算時，醫(yī)療成本考慮50%的門診報銷比例和65%的住院報銷比例。

表3 成本數(shù)據(jù)及來源(元)

表4 本維莫德和卡泊三醇組周期費用(元)

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

根據(jù)50%的門診報銷比例和65%的住院報銷比例，從醫(yī)保支付方的角度，本維莫德組和卡泊三醇組銀屑病患者1年的人均總成本分別為2 027元和2 455元；兩組獲得的總QALYs分別為0.856 3和0.836 6。本維莫德對比卡泊三醇治療輕中度尋常型銀屑病的ICUR為-21 806元/QALY，本維莫德組相比于卡泊三醇組成本低，效果好，為絕對優(yōu)勢方案。見表5。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

2.2.1 單因素敏感性分析 本研究對模型中的重要變量進行了單因素敏感性分析，將成本、療效和效用值等參數(shù)作為模型中的重要變量，各項參數(shù)變化范圍以基礎(chǔ)值上下浮動20%進行單因素敏感性分析。結(jié)果顯示，對基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的前3位因素分別是疾病控制狀態(tài)的效用值、疾病未控制狀態(tài)的效用值和本維莫德組的轉(zhuǎn)移概率。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析中，假設(shè)成本服從Gamma分布，效用值和療效數(shù)據(jù)服從Beta分布，進行1 000次蒙特卡洛模擬，得到ICUR散點圖。并計算在不同意愿支付閾值下本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率并繪制成本-效用可接受曲線。由圖3可知，所有散點落在閾值線下方。由圖4可知，在中國1.5倍人均GDP閾值下，本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率為100%，基礎(chǔ)分析結(jié)果較穩(wěn)健。

圖3 概率敏感性分析ICUR散點圖

圖4 成本-效用可接受曲線

2.3 情境分析

研究進一步基于醫(yī)保支付方角度進行長期模擬情境分析（2年）。模型運行2年的分析結(jié)果顯示本維莫德相比于卡泊三醇的ICUR為-15 295元/QALY，具有絕對的成本-效用優(yōu)勢。見表6。

表6 長期模擬（2年）的成本-效用分析結(jié)果

長期模擬的單因素敏感性分析顯示對分析結(jié)果影響最大的前3位因素分別是疾病控制狀態(tài)的效用值、疾病未控制狀態(tài)的效用值和本維莫德組的轉(zhuǎn)移概率。概率敏感性分析結(jié)果見圖5，成本-效用可接受曲線見圖6。在中國1.5倍人均GDP閾值下，本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率為100%。

圖5 長期模擬的概率敏感性分析ICUR散點圖

圖6 長期模擬的成本-效用可接受曲線

本維莫德在納入國家醫(yī)保目錄前的市場售價為每盒496元，本研究基于已建立的成本-效用研究模型將本維莫德496元單價輸入模型中。模型運行1年的分析結(jié)果顯示，本維莫德相比于卡泊三醇的ICUR為133 431元/QALY，在中國3倍人均GDP閾值下具有經(jīng)濟性。敏感性分析結(jié)果顯示，在中國3倍人均GDP閾值下，本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率為84.5%。而進入醫(yī)保后本維莫德同樣是一年周期模型結(jié)果顯示ICUR為-21 806元/QALY，在中國1.5倍人均GDP閾值下，本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率為100%。因此，本維莫德納入醫(yī)保降價后大幅提高了其經(jīng)濟性，使銀屑病患者明顯獲益。

3 討論

目前，國內(nèi)關(guān)于銀屑病藥物經(jīng)濟學(xué)分析研究十分有限，且多數(shù)僅考慮藥品費用，采用有效率為效果指標(biāo)，并以成本-效果比為結(jié)果[19]。本次成本-效用分析研究方法與國際常用方法更為相似[17-18]。成本-效用分析采用疾病控制和疾病未控制患者的健康效用值作為療效指標(biāo)，成本考慮直接醫(yī)療費用，最終比較本維莫德和卡泊三醇的ICUR，是國內(nèi)首次使用基于PASI評分指標(biāo)的效用值作為效果的成本-效用分析，也是首個針對本維莫德的經(jīng)濟性評價，為醫(yī)保決策提供了科學(xué)依據(jù)。

本研究也存在一定的局限性。1）在成本-效用分析中為了更好地分析本維莫德和卡泊三醇治療銀屑病，研究采用單藥治療，而在真實世界中患者可能因療效不佳而考慮換藥或使用其他治療措施[20]，最終實際結(jié)果可能會與本次分析結(jié)果有所出入。2）本維莫德Ⅲ期臨床試驗表明，藥物治療最主要會引起皮膚局部輕中度不良反應(yīng)，多為一過性且不需額外處理，本研究未考慮藥物不良反應(yīng)的處理成本[15]，可能會低估患者的直接醫(yī)療成本，但不會影響研究結(jié)果的方向。

本研究基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，對比卡泊三醇，本維莫德治療輕中度尋常型銀屑病1年的ICUR為-21 806元/QALY，成本更低，效果更好，為絕對優(yōu)勢方案。不論模型運行1年還是2年，本維莫德對比卡泊三醇的ICUR均低于0?；A(chǔ)研究結(jié)果的單因素敏感性分析顯示，對分析結(jié)果影響最大的前3位因素分別是疾病控制狀態(tài)的效用值、疾病未控制狀態(tài)的效用值和本維莫德組的轉(zhuǎn)移概率。概率敏感性分析中也考慮了這3個因素變化時對結(jié)果的影響，結(jié)果顯示在2019年中國1.5倍人均GDP閾值下，本維莫德相比于卡泊三醇具有經(jīng)濟性的概率均為100%，說明該模型分析結(jié)果穩(wěn)健。

綜上所述，與卡泊三醇相比，使用本維莫德治療輕中度尋常型銀屑病具有絕對的成本-效用優(yōu)勢，且長期也具有良好的藥物經(jīng)濟學(xué)價值。