王婷，胡玉海，白琳，周毅，胡紅平，鄭曉丹

大腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，男性發(fā)病率明顯高于女性，伴隨人們飲食習(xí)慣的改變以及飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，我國大腸癌發(fā)病率呈不斷升高趨勢，且1/4左右患者在初次確診時(shí)已處于疾病晚期[1-2]。以手術(shù)為主，聯(lián)合化療、放療進(jìn)行綜合治療是治療大腸癌的經(jīng)典方案[3]。以貝伐珠單抗、帕尼單抗以及西妥昔單抗等為代表的靶向藥物逐漸被應(yīng)用于臨床。貝伐珠單抗可通過特異性結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成起負(fù)調(diào)控作用，繼而抑制新生血管形成，最終抑制腫瘤生長[4]。貝伐珠單抗已被批準(zhǔn)用于晚期大腸癌的治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療藥物治療晚期大腸癌，可明顯改善患者生存情況和腫瘤相關(guān)癥狀，阻滯腫瘤進(jìn)展[5]。報(bào)道[6-7]亦證實(shí)，針對(duì)采用含貝伐珠單抗化療的一線治療方案進(jìn)行治療后且未進(jìn)展的腫瘤患者，維持貝伐珠單抗治療能夠使患者持續(xù)受益。但目前針對(duì)受益的患者采用含貝伐珠單抗的方案進(jìn)行維持治療并未達(dá)成一致意見?；诖?，本研究通過觀察貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱方案治療大腸癌的療效，并分析其對(duì)患者血漿免疫細(xì)胞水平、白蛋白/球蛋白比值(albumin/globulin ratio，AGR)和3年生存期的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2018年1月武漢市漢口醫(yī)院收治的63例大腸癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[8]有關(guān)大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②組織病理學(xué)證實(shí)為大腸癌，包括初診不可手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性大腸癌和根治手術(shù)后復(fù)發(fā)的大腸癌；③一線或二線治療后病情得到有效控制；④心肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；②排除美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分≥3分；③無法耐受一線化療藥物毒性，且未獲得生存效益者；④其他惡性腫瘤者；⑤心力衰竭者。按治療方案不同將患者分為對(duì)照組(n=33)和維持組(n=30)，兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、ECOG評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位等方面存在可比性，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本次研究取得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均主動(dòng)簽署書面知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

(1)對(duì)照組：應(yīng)用改良伊立替康和卡培他濱方案，治療方法如下：伊立替康(國藥準(zhǔn)字H20068128，規(guī)格5 mL：100 mg，齊魯制藥有限公司)200 mg/m2靜脈滴注30～90 min，每3周用藥1次；卡培他濱(國藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格：0.5 g，上海羅氏制藥有限公司)口服，800 mg/m2bid，2次/d，連續(xù)服用2周，休息1周，早晚飯后半小時(shí)內(nèi)溫水送服，每3周為1個(gè)療程，患者病情均得到有效控制，對(duì)照組停藥觀察，定時(shí)隨訪。

(2)維持組：繼續(xù)使用貝伐珠單抗(生產(chǎn)企業(yè)：Genentech Inc.，注冊證號(hào)S20100024)治療，7.5 mg/kg，第1 d靜脈滴注，首次輸注時(shí)間持續(xù)90 min，若患者耐受性良好，則第二次輸注時(shí)間縮短為60 min，若60 min輸注耐受性亦良好，隨后輸注均按30 min完成，貝伐珠單抗持續(xù)治療直到患者無法耐受患者疾病進(jìn)展終止，3周為1個(gè)周期。連續(xù)使用3個(gè)周期后對(duì)兩組患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療療效：治療療效參照《實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)》[9]判定，內(nèi)容包括：病灶完全消失且轉(zhuǎn)移性病灶直徑小于10mm(complete response，CR)；病灶半徑總和減少大于及等于30%(partial response，PR)；病灶半徑改變處于PR和PD之間(stable disease，SD)；病灶半徑總和增加大于及等于20%(progressive disease，PD)，其中客觀緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總患者例數(shù)×100%。

(2)血漿免疫細(xì)胞水平：收集兩組患者治療前后外周血3 mL，采集采用流式細(xì)胞儀測定兩組患者治療前后血漿免疫細(xì)胞水平(CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞)。

(3)AGR水平：收集兩組患者治療前后外周血3 mL，檢測白蛋白、總蛋白水平，并計(jì)算AGR，AGR=白蛋白/(總蛋白-白蛋白)。

(4)不良反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者化療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

(5)生存預(yù)后：截止末次隨訪時(shí)間2021年1月，通過電話形式或門診隨訪完成隨訪工作，記錄兩組患者無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival，PFS)和總體生存時(shí)間(overall survival，OS)，隨訪以患者死亡或末次隨訪而終止，無進(jìn)展生存時(shí)間為患者疾病開始治療至第一次疾病進(jìn)展的時(shí)間或發(fā)生任何原因的死亡之間的時(shí)間，總體生存時(shí)間為患者疾病治療開始時(shí)間至死亡或者最后一次隨訪之間的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

維持組客觀緩解率為66.67%，顯著高于對(duì)照組的36.36%(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療療效比較[n(%)]

2.2 兩組血漿免疫細(xì)胞水平比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平較治療前顯著升高(P<0.05)，CD8+水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且維持組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血漿免疫細(xì)胞水平比較

2.3 兩組AGR水平比較

治療前，兩組AGR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組AGR水平較治療前顯著升高(P<0.05)，且維持組AGR水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組AGR水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

維持治療期間，維持組高血壓發(fā)生率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，但維持組患者均未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.5 兩組3年生存情況比較

截止末次隨訪，維持組中位PFS為12.53(95%CI：9.86，15.21)個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為8.16(95%CI：7.04，9.29)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),見圖1；維持組中位OS為19.94(95%CI：17.37，22.52)個(gè)月，對(duì)照組中位OS為13.62(95%CI：12.13，15.10)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見圖2。

圖1 兩組無進(jìn)展生存曲線比較

圖2 兩組總體生存曲線比較

3 討論

早期大腸癌給予手術(shù)治療后預(yù)后較好，患者5年生存率高達(dá)90%，而對(duì)于無法通過手術(shù)治愈的晚期大腸癌，全身化療則成為其新的選擇[10]。但即便通過全身化療進(jìn)行控制，晚期大腸癌5年生存率仍低于10%[11-12]。晚期大腸癌目前推薦采用氟尿嘧啶與伊立替康進(jìn)行聯(lián)合化療治療，但該方案治療前需進(jìn)行中心靜脈插管，且需每2周進(jìn)行一次較長時(shí)間的輸液，患者耐受性較差[13]?？ㄅ嗨麨I為口服用藥，且用藥周期為每3周一次[14]。與氟尿嘧啶和伊立替康聯(lián)合化療方案相比，卡培他濱+伊立替康治療只需要輸液一次，輸液時(shí)間為2～3 h，每3周治療一次，且治療前無需插管[15]。但既往報(bào)道[16]表明，卡培他濱聯(lián)合伊立替康化療治療對(duì)于歐洲和北美人群具有較大的副作用，患者通常因無法耐受而放棄治療，進(jìn)而導(dǎo)致治療療效不甚樂觀。Xu等[17]報(bào)道認(rèn)為，改良的卡培他濱聯(lián)合伊立替康具有明顯療效，且患者耐受性良好。Price等[18]亦指明，口服化療藥物(卡培他濱)的化療方案使得晚期大腸癌的治療更加簡化。目前，《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》已明確將卡培他濱聯(lián)合伊立替康化療方案作為晚期大腸癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但晚期大腸癌患者在化療獲益后，是繼續(xù)化療還是停藥觀察，亦或選用一種低毒且有效的藥物進(jìn)行維持治療，一直是臨床研究的熱點(diǎn)問題。

貝伐珠單抗能夠?qū)EGF與其受體的結(jié)合過程發(fā)揮抑制作用，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成[19]。既往研究[20-21]證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案可提高晚期大腸癌治療療效，還可有效延長患者生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，維持組治療總有效率為66.67%，顯著高于對(duì)照組的36.36%，表明貝伐珠單抗+伊立替康和卡培他濱方案治療晚期大腸癌效果確切。貝伐珠單抗可特異性結(jié)合VEGF并抑制其活性，從而對(duì)腫瘤新生血管形成起到抑制作用，進(jìn)而阻礙腫瘤組織汲取營養(yǎng)，最終延緩腫瘤生長。與洪波等[22]報(bào)道相符。晚期大腸癌患者多數(shù)存在免疫抑制現(xiàn)象，機(jī)體免疫功能低下，以致其抗腫瘤和抗毒副反應(yīng)能力降低[23]，此外還容易增加術(shù)后切口感染風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后，維持組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK水平顯著高于對(duì)照組，CD8+水平顯著低于對(duì)照組，表明聯(lián)合貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療可激活機(jī)體免疫細(xì)胞活性，發(fā)揮免疫保護(hù)作用。另外，本研究中，維持組AGR水平顯著高于對(duì)照組，提示貝伐珠單抗維持治療可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)促腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)恢復(fù)平衡。李生平等[25]報(bào)道表明，低AGR水平與結(jié)腸癌不良預(yù)后有關(guān)，積極改善患者AGR狀態(tài)及增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能有著重要的臨床意義。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，維持治療期間，盡管維持組出現(xiàn)4例高血壓，但兩組惡心嘔吐、腹瀉、貧血等其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合貝伐珠單抗并不會(huì)顯著增加化療毒副反應(yīng)。而Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，維持組中位PFS和中位OS顯著延長，表明貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱方案治療晚期大腸癌可有效控制腫瘤進(jìn)展，延長患者生存時(shí)間。程建平等[26]報(bào)道表明，靶向藥物西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱方案治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的客觀緩解率和疾病控制率與西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康+醛氫葉酸+氟尿嘧啶方案治療比較無明顯差異，且兩種方案的不良反應(yīng)及患者PFS均無明顯差異，提示西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱方案有可能作為治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線方案的備選。本研究與之相符。但本研究收集樣本有限，故研究所得結(jié)論有待納入更多樣本及開展更多研究以佐證。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康和卡培他濱方案治療大腸癌具有明顯療效，可改善患者免疫功能，延長患者中位生存時(shí)間，提高總體生存率，耐受性良好。