穆斌，王杰，胡金雅，李艷麗，李娜，賀婕

河北中石油中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，河北廊坊 065000

目前，我國老齡化問題逐漸加劇，癡呆患病率逐年增加，成為老年人常見疾病。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是癡呆發(fā)展的初級階段，因此臨床將MCI 作為臨床研究的熱點(diǎn)［1］。臨床對認(rèn)知功能障礙的診斷方法較多，血液學(xué)指標(biāo)獲取便捷，具有研究價值。研究發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白的磷酸化過程出現(xiàn)異?；蚴瞧渌斤@著增加將造成神經(jīng)元纏結(jié)；Aβ是淀粉樣前體蛋白經(jīng)蛋白酶水解生成的多肽片段，是造成神經(jīng)元淀粉樣變的始動因素；視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）影響神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)，可反映神經(jīng)元損傷情況。因此上述血清學(xué)指標(biāo)均有成為MCI潛在的生物學(xué)標(biāo)記物［2］。腦電圖是臨床常用的檢查方法，可反映頭皮表面或大腦皮層大腦神經(jīng)元電活動，臨床可根據(jù)腦電圖信號變化評估患者認(rèn)知功能［3］。本研究結(jié)合腦電圖分析MCI患者血清Tau 蛋白、Aβ和VILIP-1水平變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇河北中石油中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一 科2020 年7 月—12 月收 治的MCI 患者80 例為MCI組，同期選取就診的阿爾茨海默病（AD）患者80例為AD 組，體檢健康者80 例為健康對照組。MCI組男36 例、女44 例；年齡（67.39±7.65）歲；有家族遺傳史64 例；合并基礎(chǔ)疾病40 例；飲酒史70 例；吸煙史36 例。AD 組男39 例、女41 例；年齡（67.24 ±8.21）歲；有家族遺傳史54 例；合并基礎(chǔ)疾病38 例；飲酒史62例；吸煙史30例。健康對照組男37 例、女43 例；年齡（67.82± 7.96）歲；飲酒史25 例；吸煙史42 例；經(jīng)記憶力、認(rèn)知功能測試正常。三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)CI 患者符合《2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》［4］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，蒙特利爾認(rèn)知功能量表（MoCA）評估［5］其認(rèn)知功能文盲≤13分、小學(xué)教育≤19分、初中及以上教育≤24 分；②AD 患者主要表現(xiàn)為早期和顯著的情景記憶障礙，合并影像學(xué)檢查（顳中回萎縮）、異常的腦脊液生物標(biāo)記、雙側(cè)顳、頂葉葡萄糖代謝率減低等表現(xiàn)；③患者納入本研究前未接受任何相關(guān)治療措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病、顱內(nèi)感染等病史；②代謝性腦??；③其他病因誘發(fā)的癡呆或認(rèn)知功能障礙（血管性癡呆、額顳葉癡呆等），顱內(nèi)占位性病變；④精神疾病；⑤顱腦外傷病史；⑥合并其他嚴(yán)重疾病或具有成癮性藥物病史、酗酒等。所有研究對象簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理學(xué)文件編號：KYLL-2020-14）。

1.2 腦電圖檢查方法 MCI組、AD組均于入院24 h內(nèi)，健康對照組于體檢時接受心電圖檢查。采用河南美倫醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的型號為ACM32的腦電圖機(jī)，時間常數(shù)為0.3 s，增益為100 μV，高通濾波設(shè)置為45 Hz，采樣頻率設(shè)置為512 Hz，精度為16 bit，頭皮電阻小于或等于50 kΩ。電極按照國際10~20 系統(tǒng)放置，將患者兩側(cè)耳垂電極作為參考電極，并進(jìn)行引線描計。在患者靜息狀態(tài)下采集所有患者腦電信號，并去除干擾偽像，將腦電時域信號轉(zhuǎn)換為頻域信號，處理濾波，計算復(fù)雜度。從腦電圖儀中調(diào)取0.5～30.0 Hz頻域內(nèi)形成的腦電圖，記錄α、β、θ、δ頻段頻率。

1.3 血清Tau 蛋白、Aβ 及VILIP-1 檢測 MCI 組、AD組均于入院24 h內(nèi)，健康對照組于體檢時抽取空腹靜脈血4 mL，2 h內(nèi)以3 000 r/min（離心半徑9.5 cm）離心15 min，分離血清，用ELISA 法檢測Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1。試劑盒購自天津宏宇泰生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson 線性相關(guān)分析法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組腦電圖各頻段頻率比較 MCI 組、AD 組腦電圖α、β 頻段頻率均高于健康對照組，θ、δ 頻段頻率均低于健康對照組（P均＜0.05）；AD組腦電圖β頻段頻率高于MCI 組（P＜0.05），兩組腦電圖α、θ、δ頻段頻率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 三組腦電圖各頻段頻率比較（Hz，±s）

表1 三組腦電圖各頻段頻率比較（Hz，±s）

注：與健康對照組比較，aP＜0.05；與MCI組比較，bP＜0.05。

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2.2 三組血清Tau蛋白、Aβ及VILIP-1水平比較 MCI組、AD組血清Tau蛋白、Aβ及VILIP-1水平均高于健康對照組（P均＜0.05），AD 組血清Tau 蛋白、Aβ 及VILIP-1水平均高于MCI組（P均＜0.05）。見表2。

表2 三組血清Tau蛋白、Aβ、VILIP-1水平比較（ng/L，-x±s）

2.3 MCI 組腦電圖β 頻段與血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平的相關(guān)性 MCI 組腦電圖β 頻段頻率與血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平均呈正相關(guān)（r分別為0.617、0.662、0.681，P均＜0.05）。

3 討論

MCI 指的是出現(xiàn)輕度記憶或認(rèn)知功能下降，但不影響日常工作和生活，介于正常衰老和早期老年癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，目前認(rèn)為高齡、高血脂、高同型半胱氨酸、高血壓以及遺傳因素、環(huán)境因素都可以成為認(rèn)知損害的危險因素，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［6-7］。認(rèn)知能力下降是大腦高級功能的下降，包括言語、感知、記憶、抽象思維等，是大腦功能異常的跡象［8］。認(rèn)知功能障礙是AD 的危險因素之一。有研究表明，每年有8%~25%的MCI 患者發(fā)展為AD，比正常人群AD 的發(fā)病率高10 倍多［9］。很大一部分明顯認(rèn)知功能障礙的病例都經(jīng)由認(rèn)知功能輕度減退階段逐漸發(fā)展而來。認(rèn)知功能作為腦的功能，其變化必然以腦的形態(tài)或功能變化為基礎(chǔ)，顳葉、海馬、前額葉皮質(zhì)是老化過程中結(jié)構(gòu)、功能改變較明顯的部位。

作為臨床輔助診斷MCI 的方法，腦電圖屬于一種無創(chuàng)的檢測手段，對腦部疾病診斷具有重要臨床價值，但是僅憑腦電圖檢測并不能完全確診，還需要將患者體征、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室其他指標(biāo)共同分析。因此探尋腦損害的生物學(xué)標(biāo)志物具有重要臨床意義［10］。腦電圖放大了大腦的自發(fā)電位后顯示波形，根據(jù)其頻率，可以分為α、β、γ、θ和δ波。不同年齡、意識狀態(tài)和腦功能呈現(xiàn)出來的波形不同，腦電圖對智力低下、癡呆、顱腦損傷等疾病的診斷效果較好［11］。腦電圖是大腦結(jié)構(gòu)和功能是否正常的重要外部表現(xiàn)，認(rèn)知功能正常得益于腦結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定。研究表明，認(rèn)知功能下降在腦電圖中表現(xiàn)為腦電信號異常［12］。老年癡呆患者血清標(biāo)志物與腦電圖變化存在密切聯(lián)系，但在MCI患者中未見相關(guān)報道。

Aβ是淀粉樣前體蛋白經(jīng)蛋白酶水解生成的多肽片段，是造成神經(jīng)元淀粉樣變的始動因素，是認(rèn)知功能障礙患者老年斑的主要成分［13］。認(rèn)知功能障礙者老年斑主要是Aβ42，由于Aβ42 在腦組織中大量沉積，血清及腦脊液中就相對變少。Aβ 高度疏水，易聚集形成不溶性原纖維沉積物，聚集后可促進(jìn)大量氧自由基和活性氧的產(chǎn)生，激發(fā)集體氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)鈣通道開放，并讓鈣內(nèi)流，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，引起認(rèn)知功能障礙［14］。Tau 蛋白是一種神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白，主要存在于腦脊液中。在病理?xiàng)l件下，神經(jīng)元中Tau 蛋白過度磷酸化并大量聚集，損壞神經(jīng)元，影響胞體-軸突之間的物質(zhì)運(yùn)輸，導(dǎo)致神經(jīng)元壞死［15-17］。VILIP-1 是借助鈣依賴型信號系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的一種神經(jīng)元恢復(fù)蛋白，VILIP-1與鈣離子結(jié)合后，其結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，傳導(dǎo)至下游的信號將有所不同，導(dǎo)致其在腦組織中表達(dá)較高。VILIP-1能作用于Tau蛋白的磷酸化過程，也能對Aβ沉積過程產(chǎn)生影響，造成神經(jīng)元細(xì)胞生理功能的缺失［18-19］。

本研究腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)，MCI 患者α、β 頻段高于健康對照組但低于AD 組，θ、δ 頻段低于健康對照組但高于AD 組。提示MCI 患者存在腦電圖異常。MCI 組血清Tau 蛋白、Aβ 和VILIP-1 水平高于健康對照組，但是低于AD 組。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清Tau蛋白、Aβ和VILIP-1表達(dá)與腦電圖β頻段呈正相關(guān)。腦電圖中α、β、δ、θ波頻段的變化是認(rèn)知功能障礙的重要表現(xiàn)，其變化程度隨著認(rèn)知功能異常程度的增大而增大。本研究結(jié)合血清Tau 蛋白、Aβ 和VILIP-1表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)與血清學(xué)指標(biāo)關(guān)聯(lián)最大的是腦電圖β 頻段，啟示臨床可將腦電圖β 頻段作為重要的參考依據(jù)。

綜上所述，MCI 患者腦電圖參數(shù)及血清Tau 蛋白、Aβ、VILIP-1 水平較健康人群發(fā)生了改變，上述指標(biāo)聯(lián)合檢測可能對臨床診斷MCI 具有一定價值，值得臨床進(jìn)一步研究。但本研究未對上述指標(biāo)開展動態(tài)觀察，而且入組均為同一地區(qū)人群，還需要擴(kuò)大樣本量，動態(tài)分析上述指標(biāo)變化，以進(jìn)一步分析MCI患者的發(fā)病機(jī)制。