梁鵬，陳曦，陳飛飛，康紹叁

華北理工大學附屬醫(yī)院泌尿外科，河北唐山 063000

部分前列腺癌患者在初診時已經發(fā)現轉移，預后較差。前列腺癌發(fā)展為轉移性前列腺癌（mPC）即可對預后產生不良影響。轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是mPC 中較常見的一種類型。mHSPC是指對雄激素剝奪治療（ADT）有效應答的mPC，轉移性未接受過內分泌治療的前列腺癌（mHNPC）指未接受過ADT的mPC，臨床上絕大多數的mHNPC為mHSPC，可用mHSPC 指代這兩種狀態(tài)［1］。mHSPC 在12~30 個月內通常會發(fā)展為更為致命的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）［2］。鑒于前列腺特異性膜抗原（PSMA）正電子發(fā)射斷層掃描和其他方式在癌癥檢測中的準確性提高，發(fā)現了更多mHSPC 特別是寡轉移階段的患者［3］。mHSPC 治療的基石是常規(guī)ADT，但研究表明，ADT 后的腫瘤復發(fā)不可避免［4］。近年來，隨著研究的深入，mHSPC 的治療也發(fā)生了改變。在2020 版歐洲泌尿外科學會前列腺癌診療指南中，已經強烈推薦初診為遠處轉移（M1）且能承受聯合治療的前列腺癌患者行ADT+阿比特龍+潑尼松、ADT+阿帕魯胺、ADT+恩雜魯胺或ADT+多西他賽化療的聯合治療。此外，也強烈推薦向首次表現為M1且根據CHARTED 臨床研究的標準具有低負荷的患者提供ADT+前列腺放療［5］。mHSPC 的治療方式變得多樣，可選擇最佳方案改善患者的生存期和生活質量。與此同時，分析mHSPC 預后相關因素，甚至建立預后評估模型，可為新藥和最佳治療方案選擇提供依據。本文對mHSPC 預后相關因素的研究進展作一綜述。

1 前列腺特異性抗原（PSA）

PSA 的檢測貫穿整個前列腺癌的診療流程。研究提出，初診時高基線PSA 預示著mHSPC 患者不良預后［6］。但薈萃分析表明，ADT 前的初始PSA 與mHSPC 的存活率無關，PSA 最低點和達到PSA 最低點的時間（TTN）與生存率相關［7］。mPC 患者經過7個月ADT 后，0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL 的患者死亡風險（ROD）不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/3，PSA≤0.2ng/mL 的患者ROD 不足PSA＞4 ng/mL 的患者的1/5，而PSA＞4 ng/mL/0.2 ng/mL＜PSA≤4 ng/mL/PSA≤0.2 ng/mL 三個組的患者中位生存期分別為13、44、75個月［8］。而之后的一項大型前瞻性隨機對照研究也基本驗證了前面的分析［9］，mHSPC 經過ADT 后，7 個月時PSA≤0.2 ng/mL 預示著患者的總生存期（OS）更長，并且多西他賽給藥可有利于PSA的降低，更好更快地使PSA 達到0.2 ng/mL 的目標值。日本一項大型的前瞻性研究表明，ADT 后的PSA 最低水平與OS 相關［10］。而且日本一項單中心長達15 年的研究表明，接受聯合雄激素阻斷（CAB）和（或）ADT 后的mHSPC 患者（尤其是低風險、低負荷的患者），可以通過觀測3 個月后PSA 值治療下降是否大于97%來評估未來的治療效果［11］。而且基于相關研究，mHSPC 患者12周時的PSA 下降與PSA無進展生存時間和OS 相關；在CHARTED 低容量的前列腺癌患者中，3 個月后PSA 低的患者中位OS 更長，而通過ROC 曲線預測，5 年OS 的PSA 最佳截斷值為2.56 ng/mL［12-13］。但是，有相關研究也提出不同觀點，mHSPC 患者在ADT 后，PSA 的TTN 小于9個月對患者的OS 有不利影響，使患者進展為CRPC的趨勢增加［7，14］。

可見，ADT 治療后PSA 的降低時間、速度、數值等都與mHSPC 的預后關系密切；但檢測PSA 的時機及為改善預后PSA 降到最低值的速度仍需進一步探討。

2 Gleason評分

Gleason 評分在前列腺癌診療中不可或缺，甚至一度成為評估前列腺癌預后的最佳指標［15］。Gleason 評分越高，患者預后越差［16-17］。前列腺癌的患者Gleason 評分5 組（此處5 組的定義是Gleason 評分：3分+5分、5分+3分、9分或10分）不僅預示CRPC的發(fā)生，且對ADT 的效果較差或無效［18］。近年來日本一觀察性研究建立風險模型，在多變量分析后，Gleason評分5 組（此處遵循2014 年ISUP 共識［17］）：Gleason評分9~10 分提示mHSPC 患者較短的生存期［16］。而另一項研究認為，與第1 組相比（分組遵循2014 年ISUP 共識），Gleason 評分組第3、4、5 組的患者進展為CRPC 的風險分別高3.169、4.335、5.159 倍［19］。而且，Gleason 評分是mHSPC 激素敏感性持續(xù)時間的獨立預測因子，評分每高1級，進展為激素抵抗的累計風險會增加70%［20］。有研究表明，Gleason 評分≥8 分與mHSPC 較短的生存期相關［21-22］，且研究更細分說明Gleason 評分中結構類型分級中的Gleason Pattern 5（遵從2005 年ISUP 共識［15］）的存在及占比也將影響患者的生存。Gleason 評分≥8 分的mHSPC患者中，原發(fā)性Gleason Pattern 5 的存在使低負荷患者（CHARTED 分型）的中位OS 從78 個月下降到40個月，但針對Gleason 評分≥8 分的高負荷mHSPC 患者，Gleason Pattern 5 的存在卻與OS 無關［23］。但根據研究，Gleason 評分≥8 分并不能預測無CRPC 生存時間及OS，無CRPC 生存時間為（38.0 ± 4.5）個月［OS 為（78.8 ± 5.1）個月）］，若患者同時骨轉移≥4個，則此生存時間可降至（22.9 ± 3.2）個月［OS 為（54.1 ± 4.0）個月］［24］。同樣日本學者也通過建立模型認為，Gleason Pattern 5 為主的Gleason 評分是mHSPC患者生存期的獨立預測因素［25］。

總體而言，Gleason 評分越高，mHSPC 的預后越差，而且Gleason Pattern 5 的存在和占比程度會對預后有不同的影響，故對于現行Gleason 評分分組第4級（8 分：4 分+4 分，5 分+3 分，3 分+5 分）的患者，其診療及預后有必要分開探討。

3 轉移灶

在泌尿外科的指南中，根據CHARTED 標準可將mHSPC 分為：高負荷，是指≥4 處骨轉移（且≥1 處骨轉移位于盆腔或脊柱外）或出現內臟轉移；低負荷，是指不含高負荷因素?；蚋鶕﨤ATITUDE 臨床研究標準分為：高風險，是指≥2個高風險特征（≥3處骨轉移；內臟轉移；Gleason 評分≥8 分）；低風險是指＜2 個高風險特征。而且高危險/高負荷的腫瘤患者體現出比低危險/低負荷更差的預后。但值得注意的是，雖然大部分的高負荷患者也意味著高風險，但仍會有部分患者可以是符合高負荷卻低風險或者低負荷卻高風險的定義［26］。

3.1 骨轉移 骨轉移是前列腺癌常見的轉移。研究表明，骨轉移是影響mHSPC 預后的重要因素［19，27-28］。雖然≥4 處骨轉移（且≥1 處骨轉移位于盆腔或脊柱外）預示mHSPC 患者預后不良，但也有一項2020 年發(fā)布的亞洲多中心回顧性研究認為，針對ADT 的亞洲mHSPC 患者，當患者的骨轉移數目≤10處時，原本的CHARTED 標準及LATITUDE 標準的分級對患者預后無影響，也就是說≤10 處骨轉移的患者與≤2處或≤3處的患者預后相當，而骨轉移數目≥11處的患者生存期明顯短于≤10處的患者，故建議將≥11 處骨轉移定義為亞洲人的高風險/高負荷前列腺癌，且內臟轉移并不是生存期的預后評估因素，骨轉移應作為更重要的預后評估因素［29］。骨轉移程度（EOD）評分是一種基于骨掃描中觀察到的骨轉移擴展的半定量分級系統(tǒng)，范圍為0~4級，0級：正常；1級：少于6 個骨轉移灶，每個＜50%的椎體大?。ㄒ粋€椎體大小的病灶算2 個病灶）；2 級：6~20 個骨轉移瘤；3 級：20 多處骨轉移但不到“超級掃描”（整個骨骼系統(tǒng)的放射性彌漫性增加）；4 級：“超級掃描”或骨轉移涉及超過75%的肋骨、椎骨和骨盆）分值越高預后越差。多年來EOD 評分已被應用于mHSPC或CRPC 的預后評估［12，16，30］。但EOD 評分往往是一個主觀和半定量的參數，這可能會影響統(tǒng)計分析結果。而骨掃描指數（BSI）已被描述為更可靠地量化骨轉移的一種可能的指標［12］。BSI≤1.9的mHSPC患者未達到中位OS，BSI＞1.9 的患者中位OS 為34.8個月，可見BSI 是評估m(xù)HSPC 的獨立預后因素［31］。且有研究報道，在計算椎骨和骨盆以外的BSI（bBSI）后，改良的CHARTED 高負荷組（存在內臟轉移灶或4 個bBSI＞0.27 的骨病變）的風險比高于原CHARTED 組，故考慮椎骨和骨盆以外的骨轉移和（或）bBSI 有助于更準確的風險分組［32］。另外，骨相關事件（疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術等）提示前列腺癌患者預后不良［28］。

3.2 內臟轉移 出現內臟轉移的患者在CHARTED定義中即為高負荷患者，有著比骨轉移更差的預后。一個大型的樣本量3 857 例患者的對比研究顯示，淋巴結轉移灶的中位OS和癌癥特異性生存期分別為43、61 個月，骨轉移灶分別為24、32 個月，內臟轉移灶分別為16、26 個月，骨+內臟轉移灶分別為14、19 個月。而不同內臟的轉移灶預后也不盡相同［33］。mHSPC 患者肝轉移對比肺轉移有預后差異，相比起骨轉移具有更差的預后［25］。25 例僅有肺轉移的mHSPC患者中，52%的患者對ADT的敏感性加強，中位PSA 無進展生存期為66 個月（CHAARTED對照組僅12 個月），無失敗4 年生存率為72%，中位生存期估計超過160個月（CHARTED 高負荷疾病患者單獨使用ADT 組中位生存期為34 個月，ADT+多西他賽組中位生存期為49 個月）［34］。美中不足的是此研究樣本數較少，需要更多樣本量研究進一步驗證該結論。2021年的研究報道中，在高負荷mHSPC組中，肺轉移與更好的預后相關；在低負荷mHSPC組中，M1a（非區(qū)域淋巴結外的淋巴結轉移）的預后比M1b（骨轉移）更差［35］。骨轉移+非區(qū)域淋巴結外的淋巴結轉移（NRLN）M1c 生存期比單純NRLN（M1a）更短，但比內臟轉移（M1c）的生存期長［36］，故現有的M1分類并不能很好地評估以上情況。

不同的內臟轉移預示著mHSPC 不同的預后，且有研究針對M1 具體分期提出了異議，但由于總體樣本量較少，仍需更多的研究證明。

4 堿性磷酸酶（ALP）

ALP 能夠反映相鄰骨組織中的骨轉換、成骨細胞活性和類骨質形成［37］。因此，ALP 可能是骨轉移性腫瘤的重要指標。一項涉及5 849 例患者的薈萃分析表明，ALP 水平升高與激素敏感性前列腺癌患者的總體死亡率和疾病進展風險增加相關，是mHSPC 患者（無論高低負荷/風險）OS 的獨立預后因素［38］。預后模型研究分析結果顯示，在mHSPC 患者中隨機給予連續(xù)ADT 聯合或不聯合多西他賽治療，ALP 正常和異?；颊叩闹形籓S 分別為69.1、33.6個月，5 年生存率分別為62.1%、23.2%［27］。針對330例患者的回顧性研究表明，2~4個月時高水平的ALP 有望成為僅接受ADT 的mHSPC 患者生存的早期預后生物標志物［39］。另外也有研究報道，12 周時的高水平ALP 可能是ADT 后的mHSPC 患者死亡的風險預測指標，但該研究樣本量僅有60例［12］。

結合現有研究，雖然ALP 并無強特異性，但由于其臨床的易于獲得性及敏感性，仍有一定的臨床價值。

5 乳酸脫氫酶（LDH）

LDH 在腫瘤代謝、增殖、侵襲和轉移中起至關重要的作用［40］。mPC 預后相關的分析研究結果顯示，LDH 與mHSPC 及CRPC 患者的OS 獨立相關［41］。在預后模型分析中，mHSPC 患者隨機接受連續(xù)ADT聯合或不聯合多西他賽治療，LDH是mHSPC患者單變量分析中最具意義的預后因素之一［27］。另一項回顧性研究指出，LDH 在Gleason 評分≥8 分的高負荷（CHARTED 分型）mHSPC 患者中，對OS 預測效果優(yōu)于Gleason Pattern 5［23］。雖然在急性心肌梗死、急性肝炎、白血病和惡性淋巴瘤等疾病中，血清LDH 水平也異常升高［42］，但由于LDH 是一種快速且易于獲得的生物標志物，所以其潛在價值值得挖掘。

6 年齡

年齡是影響預后的重要因素。有研究報道，mHSPC 患者年齡≥75 歲的比≤54 歲的前列腺癌特異性死亡的發(fā)生率增加了49%［43］。而基于美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結果數據庫的研究，分析36 231 例mPC 患者（但研究因庫的技術客觀限制，里面可能混雜了少量的CRPC 患者），≤55 歲組的生存時間短于56~60 歲、61~65 歲和66~70 歲，同時卻長于76~80歲和＞80歲患者，這可能與年輕患者乳腺癌1 號基因和乳腺癌2 號基因突變發(fā)生率較高有關［44］。由此可見，mHSPC 與年齡的關系很微妙，并不是簡單的年齡越大預后越差。但2018 年的一項大型隊列研究針對121 392 例瑞典前列腺癌的患者進行分析，認為年齡與前列腺癌的預后關系不明顯，反對以年齡作為影響前列腺癌死亡的預后因素［45］。mHSPC 屬于較為晚期的前列腺癌，當年輕患者處于此腫瘤狀態(tài)，意味著預后較差。但這種相關可能更多源于基因層面的影響，而非簡單受身體功能影響。年齡對mHSPC的預后影響仍待更深入研究。

醫(yī)學界對mHSPC 的研究從未停止，近年來更是出現了越來越多的治療方式，患者的預后得到不同程度的改善。而mHSPC預后的相關因素，除上述因素，還有不少研究將BMI、臨床分期、血紅蛋白、血清睪酮以及各種特殊血清標志物等進行了分析［16，27，46］，但絕大多數研究都針對ADT 后mHSPC 的預后。新治療方案的出現會改變原有指標的預測效能，所以臨床上需要綜合分析過往的預后因素。而且，從更微觀的基因層面去詮釋前列腺癌是未來研究的趨勢，越來越多的證據將特定的基因組改變與前列腺癌去勢抵抗和轉移進展聯系起來，所以隨著基礎研究和分子技術的不斷精進，mHSPC 預后的預測手段也將不斷改善、增加。