趙瀅，韓婧

貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng) 550000

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是臨床常見(jiàn)病，每年發(fā)病率為78.9/100 000［1］。全球ARDS 患者占所有ICU 入院人數(shù)的10.4%，總病死率為35.3%［2］。盡管幾十年來(lái)一直在進(jìn)行ARDS 相關(guān)的研究，但仍有一系列問(wèn)題尚未解決。危重癥患者評(píng)分系統(tǒng)如急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ（APACHE Ⅱ評(píng)分）或肺損傷嚴(yán)重程度評(píng)分可評(píng)價(jià)患者的預(yù)后，但未能對(duì)特定疾病過(guò)程患者群體的死亡風(fēng)險(xiǎn)提供一致和準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)性估計(jì)［3］。采用可靠的生物標(biāo)志物進(jìn)行ARDS患者預(yù)后分層可優(yōu)化患者治療方案及預(yù)后判斷［4］。激活素（ACT）是由抑制素的兩個(gè)亞單位通過(guò)二硫鍵連接而成的二聚多肽，屬于生長(zhǎng)和分化因子的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）超家族。目前已在哺乳動(dòng)物中分離出五種亞單位類(lèi)型，包括ACT-A、ACT-B、ACT-AB、ACT-C、ACT-E，但只有ACT-A、ACT-B、ACT-AB 具有明確的生物學(xué)活性［5］。研究證實(shí)，血漿ACT-A 水平是膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是膿毒癥危重患者預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)。膿毒癥早期血漿ACT-A 水平與ICU 入院時(shí)的預(yù)后指標(biāo)及ICU 病死率相關(guān)［6］。據(jù)報(bào)道，ARDS 患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）中ACTA 水平升高［7］。在臨床工作中，血漿比BALF 更易獲得，然而目前有關(guān)血漿ACT 水平與ARDS 患者死亡的關(guān)系尚不清楚。因此，本研究探索血漿ACT-A 水平對(duì)危重患者ARDS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院2020 年1 月—2021 年12月收治的ARDS 患者53 例，均符合ARDS 柏林定義診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，其中男17 例、女36 例，年齡48~87 歲；入院28 d 死亡28 例（死亡組）、存活25 例（存活組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；接受免疫抑制劑或長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療；確診或可疑惡性腫瘤病史；已納入其他研究。本研究經(jīng)貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［（2020）455］，患者或其家屬知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 臨床資料收集 收集患者病歷資料，主要終點(diǎn)事件設(shè)置為入院28 d 死亡［9］。于患者出院或死亡時(shí)完善各項(xiàng)信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病情況、APACHE Ⅱ評(píng)分、簡(jiǎn)明急性生理學(xué)評(píng)分Ⅱ（SAPS Ⅱ）評(píng)分、氧合指數(shù)、機(jī)械通氣、呼氣末正壓（PEEP）及WBC、PCT、CRP、N 等。根據(jù)序貫器官衰竭的檢測(cè)評(píng)分評(píng)估患者器官衰竭情況，統(tǒng)計(jì)感染性休克、急性腎功能衰竭、肝功能衰竭、凝血功能障礙等發(fā)生情況。

1.3 血漿ACT-A檢測(cè) ARDS患者入住RICU第1天，抽取外周血5 mL，于4 ℃下3 000 r/min（半徑10 cm）離心15 min，留取血漿凍存于-80 ℃冰箱。用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿ACT-A，采用英國(guó)Abcam 公司人Activin-A ELISA檢測(cè)試劑盒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，用曲線下面積評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)ARDS患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 ACT-A 及其他相關(guān)指標(biāo)對(duì)ARDS 患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 各指標(biāo)對(duì)ARDS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積排序從高到低依次為SPAS Ⅱ評(píng)分（0.789）、APACHE Ⅱ評(píng) 分（0.772）、氧 合 指 數(shù)（0.719）、WBC（0.689）、CRP（0.685）、PCT（0.680）、ACT-A（0.660）。ACT-A 的曲線下面積小于SPAS Ⅱ評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分、氧合指數(shù)（P均＜0.05），與PCT、CRP、WBC 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各指標(biāo)對(duì)ARDS患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

ACT-A 是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）超家族的成員之一，是影響細(xì)胞發(fā)育和功能的多效性調(diào)節(jié)因子［10］。ACT-A在人類(lèi)疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺泡蛋白沉積癥等自身免疫性疾病、過(guò)敏性哮喘和特應(yīng)性皮炎、癌癥和微生物感染）的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［11］。ACT-A在小鼠氣道中的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了小鼠肺部急性肺損傷。此外，ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中ACT-A 水平也明顯高于對(duì)照組［7］。研究表明，ARDS患者血漿ACT-A水平升高［12］，ACT-A在急性炎癥、炎癥晚期和氣道重塑中也起重要作用［13］。評(píng)估ACT-A 對(duì)ARDS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床診治提供參考。

SPAS Ⅱ評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)重癥患者預(yù)后的判斷有一定意義［14］。本研究死亡組與存活組SPAS Ⅱ評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這兩項(xiàng)常用的評(píng)分可快速對(duì)重癥患者預(yù)后進(jìn)行初步預(yù)判。嚴(yán)重低氧的ARDS 患者搶救及治療依賴(lài)機(jī)械通氣，機(jī)械通氣后氧合指數(shù)仍較低的患者甚至需要體外膜肺氧合治療［15］。本研究死亡組與存活組氧合指數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、PEEP 水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與ARDS 病情嚴(yán)重程度相關(guān)?；颊叻尾坎∽?cè)絿?yán)重，PEEP 就越高。但研究表明，用高PEEP 及高壓肺復(fù)張策略治療的ARDS 患者病死率高于常規(guī)治療組，提示高PEEP 策略并非所有ARDS 患者都能獲益［16］，目前臨床較為推薦的方法是根據(jù)患者的肺順應(yīng)性進(jìn)行PEEP 的滴定設(shè)置合適的數(shù)值。研究證實(shí)，PCT、CRP 在判斷膿毒血癥、ARDS預(yù)后中具有重要意義［12］。WBC 特別是中性粒細(xì)胞在肺和肺泡腔中的積聚具有臨床意義［17］?；罨闹行粤＜?xì)胞和血小板在受損的肺組織中相互作用，形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱、絲狀染色質(zhì)纖維和中性粒細(xì)胞衍生蛋白的復(fù)合物，這可能有助于隔離病原體，但也會(huì)造成肺損傷［18］。本研究中，死亡組與存活組血漿PCT、CRP、WBC 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PCT、CRP、WBC 可以作為ARDS 患者預(yù)后判斷的指標(biāo)。

近年來(lái)，由于新型冠狀病毒-19（COVID-19）的大流行，導(dǎo)致ARDS 患病率增加［16］，ACT-A 水平升高與COVID-19 感染導(dǎo)致的ARDS 不良預(yù)后相關(guān)［19］。在多種炎癥反應(yīng)中，血漿ACT-A 水平有助于評(píng)估炎癥反應(yīng)中的器官功能，急性腎損傷的膿毒癥患者血漿ACT-A 水平明顯升高［20］。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，干擾ACT-A 誘導(dǎo)的IL-6 分泌對(duì)癌癥導(dǎo)致的惡病質(zhì)具有一定的治療潛力［21］。本研究檢測(cè)了入住RICU第1 天53 例ARDS 患者血漿ACT-A，死亡組與存活組血漿ACT-A 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ACT-A 對(duì)預(yù)測(cè)ARDS 預(yù)后有一定價(jià)值。目前的研究不僅局限于ACT-A 是否能作為臨床診斷ARDS 標(biāo)志物，同時(shí)也在探討其是否能作為潛在的治療靶點(diǎn)。針對(duì)ACT-A異常表達(dá)引起的小鼠急性肺損傷/ARDS，使用中和ACT-A治療后，減輕早期的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了后期的組織修復(fù)［7］。在非典型冠狀病毒-2 感染的倉(cāng)鼠模型中，通過(guò)阻斷ACT-A 信號(hào)傳導(dǎo)證實(shí)使用抗ACT-A 抗體不會(huì)使疾病惡化，并且沒(méi)有證據(jù)表明肺病毒載量和病理學(xué)增加。該研究表明，阻斷ACT 信號(hào)可用于治療COVID-19感染的ARDS的患者［19］。

既往研究顯示，ARDS 患者ACT-A 水平升高，但其水平與ARDS 預(yù)后的相關(guān)性較差［22］。本研究繪制ROC 曲線顯示，血漿ACT-A 預(yù)測(cè)ARDS 預(yù)后的曲線下面積為0.660，提示ACT-A對(duì)ARDS預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。各指標(biāo)對(duì)ARDS患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積排序從高到低依次為SPAS Ⅱ評(píng)分（0.789）、APACHE Ⅱ評(píng)分（0.772）、氧合指數(shù)（0.719）、WBC（0.689）、CRP（0.685）、PCT（0.680）、ACT-A（0.660）。ACT-A 較其他指標(biāo)曲線下面積小，但ACT-A 是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，不僅可作為生物標(biāo)記物，還是潛在的治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)納入97例患者的研究中，ACT-A 對(duì)ARDS 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)曲線下面積大于APACHE Ⅱ評(píng)分（0.591）［22］。兩個(gè)研究的差異考慮與樣本量均較少相關(guān)，需要更多大量的臨床研究證實(shí)ACT-A對(duì)ARDS預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血漿ACT-A 可作為評(píng)估ARDS 患者預(yù)后的指標(biāo)，為臨床治療ARDS 提供一個(gè)潛在的靶點(diǎn)，但預(yù)測(cè)效能較低。本研究具有一定的局限性，因糖皮質(zhì)激素對(duì)TGF-β 水平有影響［23］，而ACT-A 正是TGF-β 超家族成員，故研究排除了長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者，但該類(lèi)患者在急性感染后并發(fā)ARDS的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ACT-A 水平，研究表明ACT-A水平的波動(dòng)與患者疾病預(yù)后有關(guān)［21］。