楊世培 劉永琦 修明慧 楊曉軼 楊馥嘉 和建政

(甘肅中醫(yī)藥大學 1基礎醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2公共衛(wèi)生學院)

衰老是一個復雜的不可避免的生物學過程。當機體功能器官發(fā)育成熟后，便開始出現衰老的跡象，隨著時間的推移，發(fā)生如干細胞衰竭、線粒體功能障礙、免疫功能受損、自噬減少、表觀遺傳改變、體細胞和線粒體DNA突變累積、細胞間通訊異常、端粒丟失、營養(yǎng)感覺改變等變化。據聯合國發(fā)布的《世界人口展望2019》顯示：中國的老齡化率預計到2050年為26.1%，在全世界排第33位。因此抗衰老的研究具有重要的社會意義與現實意義。目前關于抗衰老的研究大多涉及以下幾個學說：①自由基學說：隨著年齡的增加，機體自由基清除能力下降，致使自由基富集化。提高清除自由基能力，減輕自由基攻擊體內生物大分子和氧化應激反應，延緩機體的衰老〔1〕。②線粒體學說：線粒體的數量及功能與機體的衰老、神經退行性疾病有緊密聯系。保護線粒體功能還可抑制細胞病理性凋亡，延長細胞壽命〔1,2〕。③炎性學說：炎癥因子如白細胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)α等長期激活會阻止免疫系統清除衰老細胞。衰老細胞還會誘導相鄰細胞衰老，加速衰老過程，引起相關疾病包括癌癥、阿爾茨海默病(AD)等〔3,4〕。④端粒酶學說：端粒位于真核細胞染色體末端，細胞每分裂一次，端粒也會隨之縮短，直至染色體失穩(wěn)，細胞衰老死亡。激活端粒酶可阻止端粒縮短，延緩細胞衰老，提升機體的健康狀態(tài)〔5〕。

中醫(yī)在幾千年的臨床應用中,積累了大量行之有效的抗衰老理論和臨床經驗。大致有腎虛致衰說、脾虛致衰說、體質說、臟腑陰陽虛損致衰說、情志致衰說等〔6〕?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈分姓f道：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫八歲，腎氣盛，發(fā)長齒更……天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。八八則齒發(fā)去。”腎氣的充盛促進人體生長發(fā)育，并在發(fā)育過程中起著主導作用。腎臟衰后，形體皆極，女子面焦發(fā)墮地道不通，男子齒發(fā)皆去而無子。腎為先天之本，精之處也，但精藏于腎而非生于腎，脾為氣血生化之源，后天之精的生化之本。脾腎關系緊密，脾胃虛弱后，生化乏源，臟腑失養(yǎng)，其余臟腑也得不到后天之精的滋養(yǎng)，引起衰老。《壽世秘典·調攝》中說道:“胃強則腎充而精氣旺,胃病則精傷而陽事衰?！币虼斯糯t(yī)家在運用中醫(yī)藥抗衰老時離不開補腎填精壯命門、補益后天、舒活氣血的藥物，如人參、黃芪、山藥、三七等。近年來中藥以天然產物、毒副作用小、多成分、多靶點、多途徑作用等〔7〕優(yōu)勢成為抗衰老研究中的熱門領域。多糖與皂苷是補益類中藥中主要的活性成分。中藥多糖在抗衰老方面具有顯著作用，通過增強抗氧化和清除自由基的能力，抑制衰老基因表達，調控細胞周期、延長生長期調整代謝平衡，增強或調控免疫功能等起到延緩衰老的作用。中藥皂苷類物質也具有很高的抗衰老價值，不僅具有中藥多靶點、多途徑的優(yōu)點，而且有效成分容易確定，兼具現代醫(yī)學精細化的特點。目前，關于中藥多糖的研究較為豐富〔8,9〕，總結也較為完善，但對皂苷類物質研究較少。皂苷主要分為兩大類：三萜類和甾體類，具有抗氧化、抗衰老、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用。因此本文總結了目前對中藥皂苷抗衰老作用機制的研究，以探究其發(fā)揮作用的途徑。

1 皂苷提取和分類

1.1傳統提取方法 常用的傳統提取方法有煎煮法、浸漬法、回流提取法等〔10〕。煎煮法的提取溶劑多為水，適用于提取一些與水極性相似的皂苷，操作簡便，所需設備也很簡易，但較耗時費力。當提取極性多樣的皂苷時可采用浸漬法或回流提取法。回流提取法、浸漬法以有機溶劑作為提取液，也可混合多種溶液，改變單一的沸點提取多樣極性的皂苷，拓寬了提取皂苷的適用面。傳統的提取方法操作簡便，可重復性較強，設備簡便易得，但也存在提取效率較低、費時費力、無法大規(guī)模生產等不足。

1.2現代提取方法 現代的提取方法多包括微波提取法、超聲提取法、高壓或超高壓提取技術、超臨界CO2流體萃取法、酶提取法、仿生提取法等〔10,11〕。現代化提取方法極大提高了藥材的利用率，充分將藥材中的有效成分析出，壓縮了提取時間，實現全或半自動化管理降低了人工成本，便于投入大工業(yè)生產。對于一些有特殊提取要求的皂苷，都可采用現代化或現代化輔助傳統法，解決提取的難題。

2 三萜類皂苷

萜類是概括所有的異戊二烯的聚合物及其衍生物的總稱。其中單帖和倍半萜比較集中的存在于揮發(fā)油中；二萜多分布于植物界；三萜以皂苷的形式廣泛分布，由三萜皂苷元和糖、糖醛酸和其他有機質組成。常見的皂苷元主要分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜兩大類，具有多方面的生物活性如抗癌、抗炎、抗過敏、治療白血病、抗病毒、降血糖、防治心腦血管疾病等功能〔12〕。三萜皂苷在自然界中有的呈游離狀態(tài),有的呈酯或苷,分布范圍較廣,齊墩果酸、甘草酸、紫金牛屬植物皂苷、遠志屬植物皂苷、杜莖山屬植物皂苷等這些都屬于三萜皂苷。

2.1人參皂苷 人參自古便是珍貴的藥材和補品。人參皂苷是人參的主要次生代謝產物，約占人參總質量的4%，被認為是人參發(fā)揮多種作用的主要活性成分〔13,14〕。具有抗衰老、神經保護、提高免疫力和抗炎等功效。到目前為止已經從人參的根、莖、果等中分離出150種皂苷。以達瑪烷型、齊墩果酸型及奧克梯隆型為主，達瑪烷型皂苷又可因羥基的不同分為原人參二醇(PPD) 型皂苷和原人參三醇(PPT) 型皂苷，其中以PPD型皂苷為主要成分，占總皂苷的45%～60%。PPD型皂苷包括Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、F2、Rh2等單體皂苷，PPT型皂苷包括Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1等單體皂苷〔15〕。

人參皂苷Rg1是人參中主要的抗衰老成分之一，Sun等〔16〕研究發(fā)現在抗d-半乳糖所致衰老大鼠模型中，人參皂苷Rg1能顯著降低β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)的陽性細胞百分比及晚期糖基化終末產物(AGEs)的含量，并通過增加超氧化物歧化酶(SOD)的活性，催化谷胱甘肽(GSH)與過氧化氫(H2O2)之間的氧化還原反應，從而間接消除自由基和活性氧(ROS)的含量提高抗氧化能力。人參皂苷Rb1和Rg3為PPD型皂苷的代表成分，具有抗氧化的功效，在缺血衰老小鼠模型中〔17〕，人參皂苷Rb1 抑制了缺血刺激的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶基因表達，包括Nox1型、Nox2型和Nox4型，以減輕缺血衰老小鼠的氧化應激刺激。并通過p16Ink4a-Rb和p53-p21Cip1/WAF1信號轉導，減少DNA損傷反應〔18〕。人參皂苷Rg3可增加紫外線照射下正常人皮膚成纖維細胞的細胞外基質蛋白、生長相關即時基因和細胞增殖基因的表達，刺激抗氧化蛋白的表達增加，如核因子紅系2相關因子(Nrf)2調控血紅素加氧酶(HO)-1，以延緩皮膚衰老〔19〕。此外，人參皂苷Rg3能抑制細胞色素c從線粒體中釋放，抑制細胞凋亡，恢復線粒體腺苷三磷酸(ATP)和膜電位，保護線粒體功能〔19〕。

人參皂苷具有神經保護作用，抑制衰老過程中的神經退行性改變。Cheng 等〔20〕發(fā)現人參皂苷Rg1與Rb1通過增加腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)B細胞淋巴瘤/白血病(Bcl)-2基因和抗氧化酶的表達，促進形成新突觸，抑制細胞凋亡和鈣超載，達到保護神經元的作用。人參皂苷Rg1可顯著降低磷酸化P-38,COX-2和前列腺(PG)E2陽性細胞率,抑制神經元凋亡。 這表明Rg1可能通過調控P-38信號通路以保護帕金森病(PD)中的多巴胺能，緩解神經退行性疾病造成的學習記憶障礙和空間認知障礙〔21〕。以人源Aβ1～42基因的秀麗隱桿線蟲為AD病理模型時，人參皂苷組合物可以明顯延緩因過度表達Aβ1～42基因產生的AD樣病理特征，抑制Aβ蛋白在線蟲體內異常沉積。人參皂苷組合物部分依賴于熱休克轉錄因子(HSF)-1信號通路抑制Aβ寡聚物產生發(fā)揮抗AD作用〔22〕。經臨床研究發(fā)現，AD患者口服七生力片(主要成分為人參皂苷Rg1)后，其長谷川癡呆量表(HDS) 和記憶商(MQ)積分均有改善，緩解了AD患者的臨床病理癥狀〔23〕。

人參皂苷具有延緩免疫器官衰老、增強細胞吞噬、促進免疫細胞分化增殖實現提高免疫力的作用。在研究細胞衰老和細胞生長周期停滯的重要信號通路(P53-P21-Rb)時發(fā)現〔18〕，人參皂苷Rg1可降低脾細胞和胸腺細胞中的衰老相關蛋白P53、P21和Rb的表達水平，延緩免疫細胞衰老，改善免疫器官功能。人參皂苷Rg3能夠增加網狀內皮細胞的吞噬功能，增強免疫力〔24〕。人參皂苷Rh2能緩解小鼠放療和免疫抑制劑所致的免疫低下狀態(tài),該作用促進天然免疫細胞分化成熟及免疫效應細胞的增殖,提高Th1型細胞因子的分泌水平,增強免疫功能〔25〕。也可抑制脂肪酸(FA)的合成,促進FA分解和酮體的產生,降低糖皮質激素的水平增強免疫〔26〕。人參皂苷Rb1通過抑制應激活化蛋白激酶(JNK)和p38來保護人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)免受TNF-α誘導的氧化應激和炎癥。這種抑制作用抑制了核因子(NF)-κB信號傳導，使細胞質中NF-κB表達降低，抑制相應細胞組NF-κB轉錄，并下調了炎癥因子〔27〕。

2.2遠志皂苷 遠志,始載于《神農本草經》,位列上品，具有補益強壯，益智安神之效。皂苷是遠志屬植物中含有的一類結構較為復雜的成分，多為齊墩果烷型三萜皂苷，常見苷元有原遠志皂苷元、2β-羥基-23-醛基齊墩果酸、2β-23-二羥基齊墩果酸等，在遠志皮部(次生韌皮部)含量最高〔28,29〕。

現代研究表明，遠志皂苷能顯著提升機體的抗氧化能力。在d-半乳糖致衰老模型小鼠中，通過給予衰老小鼠遠志皂苷可顯著提高衰老小鼠體內過氧化氫酶(CAT)、SOD活力，降低丙二醛(MDA)含量，消除自由基對細胞的損傷，提高整個機體的抗氧化能力〔30〕。在H2O2誘導的大鼠模型中發(fā)現，PC12細胞經過H2O2處理后,細胞存活率下降,細胞膜出現損傷,乳酸脫氫酶(LDH)大量漏出,同時SOD活性降低,而遠志皂苷可促進PC12細胞增殖,降低脂質、蛋白質及DNA的損傷,提高細胞的存活率,減輕細胞膜的損傷,增強SOD活性，以發(fā)揮抗氧化作用〔31〕。

隨著年齡的增加，運動能力和認知功能也會隨之逐漸減弱。遠志皂苷XXXⅡ可以增加參與神經元可塑性和記憶形成的關鍵蛋白-BDNF的表達，在改善學習能力的同時提高記憶水平〔32〕。遠志皂苷可抑制Aβ誘導的細胞存活率下降，降低其對細胞的毒性，減少細胞凋亡率、自噬體和自噬相關蛋白(LC-Ⅱ/LC-Ⅰ)增加,從而發(fā)揮神經保護作用〔33〕。顯著抑制淀粉樣前體蛋白(APP)/早老素基因(PS)1雙轉基因小鼠神經細胞凋亡,改善線粒體膜電位，維持線粒體膜電位的穩(wěn)定性和線粒體氧化磷酸化的耦聯程度,改善AD患者腦內神經細胞凋亡〔34〕。劉瑩等〔35〕以果蠅為實驗動物模型發(fā)現遠志皂苷可以顯著提高老年果蠅的運動能力，延長果蠅壽命。

遠志皂苷具有抗炎，調節(jié)免疫力的藥理作用。遠志皂苷可減少脂多糖(LPS)刺激下BV2細胞中炎性細胞因子TNF-α的釋放〔36〕。其作用機制包括抑制toll樣受體(TLR)-4、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)或I-κBα磷酸化，在不影響細胞活力的情況下完全阻止LPS誘導的TNF-α的釋放。這些結果表明，遠志皂苷F可以通過調節(jié)TLR4-PI3K /AKT-NF-κB信號通路來減少神經炎性細胞因子的釋放〔37〕。遠志皂苷可抑制小鼠胸腺指數及脾臟指數降低，緩解小鼠臟器的萎縮，減輕小鼠血清細胞因子IL-2和IL-6含量的降低，從而調節(jié)小鼠免疫功能〔30〕。

2.3黃芪皂苷 黃芪是一種常用的中草藥，有健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表的功效，皂苷是黃芪中重要的活性物質，主要有黃芪皂苷Ⅰ～Ⅷ,異黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ，乙酰基黃芪皂苷和大豆皂苷Ⅰ等〔38〕，其中以黃芪甲苷(黃芪皂苷Ⅳ)含量最高〔39〕。黃芪皂苷具有保護神經元、抗腫瘤、免疫調節(jié)、抗氧化等藥理作用。

黃芪皂苷通過減少DNA損傷、調節(jié)凋亡蛋白家族、抑制線粒體通透性轉換孔(mPTP)的開放等途徑保護神經元。Yin等〔40〕研究發(fā)現中高劑量組黃芪皂苷Ⅳ的大鼠在腦缺血再灌注(I/R)后神經損傷明顯低于其他組，黃芪皂苷Ⅳ通過促進己糖激酶與線粒體的結合，減少DNA損傷，以保護神經元免于凋亡并促進神經功能的恢復〔41〕。細胞的存活率在很大程度上取決于促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白之間的平衡，凋亡調節(jié)蛋白也參與神經元的死亡，因此，促凋亡蛋白Bax /抗凋亡蛋白 Bcl-2比可能是細胞生長和保護的決定因素〔42,43〕。黃芪皂苷Ⅳ處理后可以顯著降低Bax表達，同時在體外模型中增加Bcl-2的表達，發(fā)揮保護神經元的功效〔44〕。mPTP的開閉在神經元細胞的死亡中起著關鍵作用，其中ROS的存在是導致其打開的因素之一，經黃芪皂苷Ⅳ預處理后可抑制mPTP的開放以保護神經元細胞，并通過調節(jié)Notch信號通路促進神經干細胞的增殖和分化〔45,46〕。若與川芎嗪聯合應用在大鼠I/R腦損傷模型中，可通過降低IL-1β、半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3基因的表達，保護腦神經〔47〕。經黃芪總苷、黃芪甲苷治療后的AD大鼠，逃避潛伏期及游泳總距離與模型組相比均有顯著性差異，海馬區(qū)域神經元細胞標志物(NeuN)陽性細胞數目明顯增加，可緩解由Aβ25-35誘導大鼠的神經元損傷〔48〕。

黃芪皂苷具有很強的抗炎及抗氧化應激的藥理作用。李彥榮等〔38〕研究發(fā)現神經炎癥和氧化應激主要在于Nrf2途徑的激活和NF-κB等炎性體信號通路的抑制，而黃芪皂苷Ⅳ可以保護運動功能和多巴胺能神經元免受神經炎癥和氧化應激的影響，并且黃芪皂苷在體內和體外都可抑制NF-κB介導的NLRP3炎性體活化，促使Nrf2活化。黃芪皂苷Ⅳ還可顯著減少由LPS誘導的BV2小膠質細胞的ROS生成。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的PD小鼠模型中，黃芪皂苷Ⅳ可逆轉由于MPTP施用引起抗氧化酶活性的顯著降低，這其中包括SOD，GSH-Px，總谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽(GSSG)的抗氧化酶活性〔49〕。這些發(fā)現表明，黃芪皂苷Ⅳ可有效預防神經炎癥和氧化應激相關疾病。黃芪皂苷Ⅳ作為一種有效的神經保護劑，具有很高的治療神經退行性疾病特效藥的開發(fā)前景。

黃芪皂苷具有調節(jié)免疫系統的功能。楊小敏等〔50〕研究發(fā)現，黃芪皂苷可能通過增加巨噬細胞內游離Ca2+濃度的途徑影響細胞的信息傳遞,激活巨噬細胞,發(fā)揮免疫調節(jié)作用。自然殺傷(NK)細胞在自身免疫調節(jié)中發(fā)揮著非常重要的作用，是源自骨髓的先天免疫細胞〔51〕。其中干擾素(IFN)-γ主要是由NK細胞分泌，它可以阻止腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管的生成并延緩多階段的癌變〔52〕。黃芪皂苷Ⅲ在低劑量對絲裂原ConA(刀豆蛋白) 誘導脾淋巴細胞IFN-γ的產生有一定促進作用,說明黃芪皂苷Ⅲ通過IFN-γ信號通路介導免疫調節(jié)作用〔53〕。黃芪皂苷Ⅳ則是通過上調NK細胞的免疫應答，提高IFN-γ、NKG2D和Fas的產生，間接或直接影響腫瘤細胞的活性〔54〕，并且可以誘導 NK細胞的受體配體在癌細胞上的表達，增強對腫瘤的免疫監(jiān)視〔55〕。黃芪皂苷Ⅱ可抑制自噬機制，其作用途徑可能是調控介導自噬相關通路PI3K-AKT-mTOR通路，從而抑制高遷移率族蛋白(HMG)B1細胞核向細胞質轉移，進而干擾自噬溶酶體功能〔56〕。

2.4三七皂苷 三七是五加科人參屬植物三七的干燥根及根莖，別名金不換，具有消炎消腫、鎮(zhèn)痛等功效〔57〕。三七皂苷是從根或葉中提取的主要活性成分，具有抗炎、抗腫瘤、減輕神經元損傷和抗凋亡的活性〔58～61〕。三七皂苷大多數為達瑪烷型的四環(huán)三萜，根據分子母核結構的C-6位是否存在羥基取代，又可將三七皂苷分為PPD型、PPT型和特殊類型結構皂苷。其中PPD型皂苷為其主要活性成分，包括三七皂苷Fa、Fc、R4及人參皂苷Rb1、Rb2等，PPT型皂苷包括三七皂苷R1、R2及人參皂苷Rg1、Rg2等〔62〕。

某些miRNA的失調會導致一些疾病的炎癥因子的產生不受控制，而當炎癥因子過度產生時，JNK信號通路會在細胞炎癥應答中被激活，影響促炎性細胞因子的生成〔63～66〕。其中miRNA(miR)-132已被證明與炎癥調節(jié)的關系是非常緊密的〔67〕。Sun等〔68〕通過實驗發(fā)現三七皂苷R1可以通過上調miR-132以抑制促炎性細胞因子的產生，減輕細胞的炎性損傷。并且通過miR-132介導，改善JNK信號通路以發(fā)揮抗炎作用。

三七皂苷可以通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。尚西亮等〔69〕研究發(fā)現，三七總皂苷對人肝癌SMMC-7721細胞增殖具有抑制作用，主要通過誘導SMMC-7721細胞凋亡、上調或恢復SMMC-7721細胞的縫隙連接細胞間通信等途徑，并發(fā)現與三七總皂苷濃度、作用時間呈正相關。三七總皂苷可以使β-catenin的細胞核內分布減少,細胞核內蛋白水平減少,且Wnt激活劑可以逆轉這種趨勢，說明三七總皂苷可以通過抑制WNT/β-catenin通路起到抑制胃癌細胞系增殖、轉移和侵襲的作用〔70〕。

三七皂苷對多種神經退行性病變皆有治療作用〔71〕。三七皂苷R1可以明顯減少腦I/R大鼠的腦梗死面積、顯著增加BDNF的表達、增強相應的抗凋亡因子的活力，最終可以減少神經細胞的凋亡〔72〕。臨床上對老年癡呆患者給藥三七總皂苷并配合康復訓練，簡明智能狀態(tài)檢查(MMSE)量表的評分明顯高于對照組。表明三七總皂苷在改善老年癡呆患者認知功能具有一定的療效〔73〕。因此，三七皂苷具有治療老年神經退行性病變的開發(fā)前景。

3 甾體類皂苷

皂苷的苷元中甾體化合物多分布于百合科、玄參科等。多為無色或乳白色無定形粉末，極性較大，易溶于水、熱甲醇和乙醇〔12〕，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等多種藥理活性。

3.1百合皂苷 百合首載于《神農本草經》，性平無毒，為常用的藥食同源藥物之一，具有養(yǎng)陰安神，清肺寧心等功效〔74〕?，F代藥理學研究發(fā)現，百合皂苷根據苷元不同分為四大類:螺甾烷醇型、異螺甾烷醇型、變形螺甾烷醇型和呋甾烷醇型皂苷。目前分離得到的甾體皂苷類化合物至少有82種，以異螺甾烷醇型皂苷為主〔75〕。百合皂苷進行藥理研究發(fā)現，百合皂苷具有抗氧化、抗炎、調節(jié)自身免疫功能和抗疲勞等作用〔76〕。何純蓮等〔77〕發(fā)現與普通抗氧化劑相比，百合皂苷的抗氧化能力更強，對羥自由基的清除率高于人參皂苷。同時，百合總皂苷對人血紅細胞氧化溶血及人紅細胞膜脂質過氧化具有明顯的抑制作用〔78〕，這說明百合皂苷可通過抑制脂質過氧化和加強自由基清除能力這兩個方面達到抗氧化的功效。Kwon等〔79〕發(fā)現百合甲醇提取物通過抑制一氧化氮(NO)的活性實現抗炎作用。百合總皂苷具有免疫促進作用,顯著提高免疫低下小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬百分率及吞噬指數,促進溶血素和溶血空斑的形成,促進淋巴細胞的轉化〔78〕。因此，百合皂苷具有作為日常抗衰老保健品的研發(fā)潛質。

3.2麥冬皂苷 麥冬,又名麥門冬、寸冬,《神農本草經》中將麥冬列為上品具有滋陰生津、潤肺清心的功能，為食藥同源中藥之一〔74〕。麥冬中具有多種化學成分，其中以甾體類皂苷為最主要的藥理成分，分離出了約72種甾體皂苷,根據其基本化學結構可分為螺甾烷醇型和呋甾烷醇型,主要為螺甾烷醇型化合物中魯斯可皂苷元和薯蕷皂苷元——麥冬皂苷A、B、C、D、P、Q等〔80〕。據現代藥理學研究，麥冬皂苷據研究具有抗炎、抗腫瘤、延緩衰老的作用〔81～83〕。

麥冬皂苷可通過清除自由基、抑制脂質過氧化調節(jié)細胞內蛋白表達等提高機體的抗氧化能力。麥冬皂苷通過增加機體對GSH過氧化物酶(GSH-Px)的合成，清除自由基、減少脂質過氧化以減輕對DNA的損傷，發(fā)揮抗氧化的作用〔81〕。麥冬皂苷D能阻斷NF-κB和胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)信號級聯反應,抑制H2O2誘導的血管內皮細胞的脂質過氧化,從而減少ROS的產生，降低氧化酶的活性,起到提升細胞抗氧化能力的作用〔83〕。空氣中的PM2.5可顯著上調PI3K的表達及Akt的磷酸化水平,而麥冬皂苷D干預可降低細胞內PI3K、p-Akt蛋白的表達,活化NF-κB p65。麥冬皂苷D可能是通過PI3K/AKT/NF-κB信號通路,減輕PM2.5誘導的氧化損傷,從而保護肺泡上皮細胞〔84〕。

武曉群〔82〕研究發(fā)現15 μmol/L和10 μmol/L麥冬皂苷D組與對照組相比，對d-半乳糖致衰的人胚肺細胞有顯著的保護作用。在透射電鏡下可以發(fā)現麥冬皂苷D組的線粒體腫脹明顯減輕，通過實驗觀察可以發(fā)現麥冬皂苷是通過下調凋亡因子蛋白的表達來降低細胞凋亡率，并對衰老細胞進行形態(tài)學上的修復，以達到延緩細胞衰老的目的。

麥冬皂苷D在特應性皮炎中發(fā)揮的抗炎作用〔84〕。麥冬皂苷D通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和NF-κB信號通路的抑制作用，降低細胞中促炎因子表達發(fā)揮抗炎作用。還可以調控CYP2J2/EETs-PPARα通路中CYP2J2的水平，發(fā)揮內皮細胞抗炎效應達到抗炎的目的。麥冬皂苷D可減輕PM2.5引起的MLE-12細胞炎性損傷,其機制與抑制NF-κB p65入核及其相關信號通路激活有關〔85〕。

4 其他皂苷

見表1。

表1 其他皂苷的主要功能及作用途徑

5 小結與展望

炎性因子的長期激活使免疫細胞降低對衰老細胞的識別與清除，加重機體的負擔。皂苷類物質通過影響經典信號通路miR-132、NF-κB、Wnt/β-catenin等降低促炎因子的表達，減輕細胞的炎性損傷，緩解炎性刺激，提升細胞的活性水平，延長機體壽命。當機體處于應激狀態(tài)時，會產生大量游離的自由氧，超出機體代謝能力時，便會打破體內的氧穩(wěn)態(tài)，對機體造成傷害。皂苷類物質通過提高機體對自由基的清除能力、減少脂質過氧化、降低ROS的損傷等，降低氧化應激對機體的刺激，使ROS維持在機體的正常范圍之內。同時降低免疫器官的負擔，提高細胞存活率，延長細胞壽命。皂苷類物質提升吞噬細胞的吞噬能力、改善免疫器官功能，促進免疫效應細胞的增殖調節(jié)免疫力，增強機體抵御疾病的能力，減少癌癥、退行性疾病的發(fā)病率，提高生活質量。

當前對皂苷抗衰老的分子機制的研究非常有限，以模式動物如果蠅、線蟲、斑馬魚等能高效，快速的解析皂苷的調控機制。調控衰老的分子機制主要有雷帕霉素(TOR)、胰島素/IGF、腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)、Sirtuin信號通路及去乙?；傅?。其中，胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)-1 信號(IIS)通路具有多種生物學效應，在多種生物中都具有高度的保守性。它是機體衰老過程中最具代表性也是研究最多的途徑之一，通過調控激酶之間的級聯反應，使轉錄因子FOXO/DAF-16磷酸化，調控如DNA修復基因等抗衰老的相關基因的啟動轉錄，從而影響機體的代謝、生殖與衰老〔106〕。TOR通路是另一個獨立于IIS通路的壽命調控信號通路。在線蟲實驗中證實，TOR蛋白通過激活S6激酶(S6KI)調節(jié)體內蛋白，維持體內營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)〔107〕。AMPK信號通路調控著機體的能量代謝，AMPK激酶是體內的營養(yǎng)、能量傳感器，通過抑制ATP的消耗，促進 ATP 的產生快速恢復細胞的活力，保護線粒體的功能，清除衰老或受損細胞，以達到延長壽命的目的〔108〕。JNK通路是一種應激感應信號通路，包含紫外線輻射和氧化應激等激活方式。有研究發(fā)現突變的果蠅神經元中JNK信號傳導增強，與野生型果蠅相比氧化損傷積累的較少，壽命也更長〔109〕。

雖在化學結構、生物活性等方面已進行了系統、深入的研究，但仍有問題需要探索：一些皂苷小分子的活性尚未進行藥理學研究，其作用機制還未明確；中藥多靶點，增效減毒的特點是否也適用于聯合運用的小分子中藥皂苷;皂苷作用的基因相關性及藥物靶點還有待深入探究。因此仍需探索更科學有效的科研方法，進一步完善中藥皂苷的研究，深入對皂苷的了解，應用新方法新技術、安全高效的開發(fā)中藥類皂苷，降低其毒副作用，弘揚祖國傳統醫(yī)學。