張鐵征 徐書芬 王杰 陳月雯 候?qū)W娟 (衡水市中醫(yī)醫(yī)院,河北 衡水 053000)

我國糖尿病的發(fā)病率在逐年上升，成為威脅人們生命健康的第三大慢性疾病，僅次于腫瘤和心血管疾病〔1，2〕。糖尿病有著較高的發(fā)病率和致死率，主要表現(xiàn)為血糖升高，患者癥狀若得不到有效控制，病情將持續(xù)發(fā)展，引發(fā)心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥，嚴(yán)重者將出現(xiàn)器官衰竭，降低患者的生命質(zhì)量〔3，4〕。糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”的范疇，主要分為氣陰兩虛、陰虛熱盛、瘀血內(nèi)阻和陰陽兩虛四種類型，其中氣陰兩虛癥狀最為常見，臨床主要表現(xiàn)為自熱盜汗、口渴喜引、氣短懶言等〔5〕。據(jù)研究報(bào)道，超過80%以上的糖尿病患者均有氣陰兩虛的表現(xiàn)?，F(xiàn)階段，西醫(yī)的治療方案主要為胰島素注射或二甲雙胍口服等，雖能一定程度降低患者血糖水平，但無法控制病情的發(fā)展進(jìn)程，臨床效果有限，而近年來中藥在調(diào)控患者血糖水平、降低不良反應(yīng)方面有著一定優(yōu)勢〔5，6〕。研究表明，溫陽清濕湯在治療糖尿病的臨床療效確切，且不良反應(yīng)相對較小〔7〕。隨著近年來對糖尿病研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)血清中脂肪炎癥因子(Apelin)和白血病抑制因子(LIF)可參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、胰島素釋放等過程，與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)〔8，9〕。本研究主要探討溫陽清濕湯輔助治療氣陰兩虛型糖尿病患者的療效及對血清Apelin與LIF的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選用2019年4月至2020年11月在衡水市中醫(yī)醫(yī)院收治的128例氣陰兩虛型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕及其氣陰兩虛型的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)〔11〕；②患者入院治療前未接受過相關(guān)藥物治療；③患者空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖>11.0 mmol/L，糖化血紅蛋白>6.5%；④患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并有心、肝、脾、腎臟等重要臟器病變；②患者對本研究所用的藥物過敏；③患者為哺乳期或妊娠期婦女；④患者近期發(fā)生痛酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等危急病癥；⑤患者存在血液系統(tǒng)異常、代謝紊亂、精神疾病或惡性腫瘤等。隨機(jī)分為對照組和觀察組各64例。其中對照組男31例，女33例；年齡34～75歲，平均(53.82±8.16)歲；體重42～85 kg，平均(68.97±7.43)kg；病程1～9年，平均病程(5.34±1.42)年。觀察組男34例，女30例；年齡32～78歲，平均(54.67±7.94)歲；體重41～86 kg，平均(69.14±6.83)；病程為1～10年，平均病程為(6.12±1.48)年。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)過醫(yī)院的倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2治療方法 對所有入院患者進(jìn)行糖尿病相關(guān)的健康宣教，并根據(jù)患者精神狀態(tài)、血糖水平、體型、運(yùn)動量等情況給予相應(yīng)的心理、飲食和運(yùn)動治療。對照組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023370)口服治療，0.5 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用溫陽清濕湯治療，處方為：黃芪、薏苡仁、蒲公英、山藥各30 g，黨參、白花蛇舌草、丹參、茯苓各20 g，白術(shù)15 g，炙甘草、陳皮、當(dāng)歸、枳實(shí)各12 g、地龍、柴胡各10 g，黃連6 g。根據(jù)患者病癥進(jìn)行酌情加減，如納呆厭食者，加神曲10 g，砂仁6 g；胸悶者加用厚樸15 g，木香10 g。將以上中藥煎制300 ml藥液，分早晚兩次溫服。兩組均連續(xù)治療4 w。

1.3中醫(yī)證候積分 在入院治療前后對所有患者進(jìn)行中醫(yī)證候評分，主要包括惡心嘔吐、疲乏無力、腹脹、食欲減退等癥狀進(jìn)行評分，每個(gè)項(xiàng)目有4個(gè)分值，具體為：0分表示無癥狀，1分表示癥狀輕微，但對日常生活無影響；2分表示癥狀較明顯，且對日常生活有影響，3分表示癥狀很重，嚴(yán)重影響日常生活。總分為30分，根據(jù)分值情況對程度進(jìn)行分級，其中輕度為7～14分，中度為15～22分，重度為≥23分。

1.4臨床療效 患者的臨床療效可分為顯效、有效和無效三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，具體為：顯效：經(jīng)治療后血糖恢復(fù)至正常水平，其他臨床癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分下降>70%；有效：血糖水平降低>20%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低30%～70%；無效：血糖水平和中醫(yī)證候積分均未得到明顯改善。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5空腹血糖和糖化血紅蛋白 在入院治療前和治療3個(gè)月后，采用醫(yī)院的全自動生化分析儀對患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。

1.6腸道菌群 對所有患者在入院前和治療3個(gè)月后取新鮮糞便樣本，采用糞便DNA提取試劑盒提取樣品中的DNA，然后采用超微量分光光度計(jì)監(jiān)測DNA濃度，通過高通量測序?qū)嶒?yàn)監(jiān)測樣品中的腸道菌群，菌群主要包括擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門等菌群。

1.7血脂水平 在患者入院治療前和治療3個(gè)月后，取患者清晨空腹靜脈血10 ml，經(jīng)高速離心后收集上清液，采用全自動生化分析儀監(jiān)測血清中三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.8血清中Apelin和LIF水平 在患者入院治療前和治療3個(gè)月后，收集患者空腹時(shí)靜脈血，經(jīng)離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測血清中Apelin和LIF水平，所有操作按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t、χ2或秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組中醫(yī)證候積分明顯下降，且觀察組積分相較于對照組下降更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.2兩組治療后臨床療效比較 觀察組的臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較〔n(%),n=64〕

2.3兩組治療前后空腹血糖和糖化血紅蛋白水平比較 兩組治療前空腹血糖和糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯降低，且觀察組各指標(biāo)水平明顯低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后空腹血糖和糖化血紅蛋白水平比較

2.4兩組治療前后腸道菌群水平比較 兩組治療前腸道內(nèi)各菌群水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組腸道內(nèi)放線菌門、厚壁菌門水平明顯下降，擬桿菌門、變形菌門水平明顯升高，且觀察組腸道菌群指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腸道菌群水平比較糞便)

2.5兩組治療前后血脂水平比較 治療前兩組血脂水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TG、TC、LDL-C水平明顯降低，且觀察組TG、TC、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.01，P<0.001)；兩組HDL-C水平均有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血脂水平比較

2.6兩組治療前后血清中Apelin和LIF水平比較 治療前，兩組血清中Apelin和LIF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清中Apelin和LIF水平明顯降低，且觀察組Apelin和LIF水平顯著低于對照組(P<0.05，P<0.001)。見表6。

表6 兩組治療前后血清中Apelin和LIF水平比較

3 討 論

糖尿病病理基礎(chǔ)大多是為胰島素抵抗或胰島素分泌不足，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。在臨床西醫(yī)多采用胰島素注射對癥治療，但長期使用將引起機(jī)體對胰島素抵抗，降低藥物的生物學(xué)效應(yīng)〔12，13〕。中醫(yī)學(xué)根據(jù)患者病癥表現(xiàn)不同分為氣陰兩虛、陰虛熱盛等證型，其中以氣陰兩虛型糖尿病患者最多〔14〕。此證型患者多是由于先天五臟虛弱，后天飲食過油膩，積熱傷津，或食用溫燥之物，引起體內(nèi)燥熱內(nèi)盛，加重陰津虧損，導(dǎo)致出現(xiàn)氣陰兩虛。中醫(yī)認(rèn)為，對糖尿病患者進(jìn)行降糖的同時(shí)還應(yīng)根據(jù)個(gè)人證型、體質(zhì)等不同，采用活血、降脂、健脾胃、補(bǔ)氣等原則增強(qiáng)個(gè)人體質(zhì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子和炎癥因子可能參與胰島素抵抗的發(fā)展過程〔15〕。

本研究結(jié)果提示，溫陽清濕湯聯(lián)合二甲雙胍對治療氣陰兩虛型糖尿病患者治療明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥組，且能有效降低病人的血糖水平。原因在于溫陽清濕湯是由多味中藥組成，其中的黃芪和黨參共為君藥，具有健運(yùn)中氣、補(bǔ)脾養(yǎng)胃的作用，其中黃芪中含有黃芪多糖等有效成分，能恢復(fù)胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能，還能提高組織對胰島素的高度敏感性，降低血糖；山藥中含有山藥多糖，被證實(shí)具有明顯的降糖作用，還可改善胰島素抵抗，薏苡仁和茯苓可健脾滲濕，促進(jìn)尿鉀和尿鈉的排出，白術(shù)性苦溫，可加強(qiáng)益氣，健脾燥濕，改善糖耐量，且能降低空腹血糖水平；柴胡可暢達(dá)三焦，疏肝解郁，枳實(shí)消積導(dǎo)滯，辛行苦降，陳皮具有梳理氣機(jī)、辛香而行的作用，共為臣藥；黃連、蒲公英、白花蛇舌草均可瀉火解毒、清熱燥濕，當(dāng)歸、丹參、地龍具有祛瘀生新、活血通絡(luò)的作用，共為佐藥；炙甘草為使藥與諸藥起調(diào)和作用。全方具有健脾益氣、解毒化瘀、清熱燥濕之功，加之二甲雙胍可有效抑制機(jī)體腺苷酸環(huán)化酶的活性，提高對葡萄糖的利用，同時(shí)抑制腸道壁對葡萄糖的攝取和肝糖的輸出，從而降低血糖〔16〕，因此二甲雙胍與溫陽清濕湯聯(lián)用治療氣陰兩虛型糖尿病患者，可有效改善患者惡心嘔吐、疲乏無力、腹脹、食欲減退等癥狀，降低患者的血糖水平。

腸道菌群失調(diào)在高血壓、糖尿病、潰爛性結(jié)腸炎等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用，腸道菌群失調(diào)可破壞腸道黏膜的功能，促進(jìn)有害毒性物質(zhì)的釋放，加重疾病的進(jìn)展〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腸道內(nèi)菌群構(gòu)成不同于正常人群，其中如擬桿菌門、厚壁菌門的分布和含量呈異常變化〔18〕。本研究結(jié)果說明二甲雙胍聯(lián)合溫陽清濕湯對氣陰兩虛型糖尿病患者的腸道菌群有明顯改善效果。推測原因是，二甲雙胍經(jīng)研究證實(shí)可調(diào)控糖尿病患者腸道菌群-氨基酸通路，通過影響氨基酸的體內(nèi)代謝，改善患者的腸道菌群狀態(tài)，進(jìn)而影響相關(guān)指標(biāo)和疾病狀態(tài)〔19〕；溫陽清濕湯中的白術(shù)甘溫，可調(diào)理脾胃，同時(shí)有助于促進(jìn)擬桿菌門、變形菌門等厭氧菌群的增殖，改善腸道內(nèi)的菌群狀況，黃芪和黨參具有補(bǔ)脾益氣、升陽化氣的作用，枳實(shí)性苦寒，可使腸潤結(jié)化，助大便通暢，合用可起到下氣寬腸的作用，陳皮具有行氣化積的功效，助枳實(shí)化積之功，因此中藥溫陽清濕湯可提高腸道內(nèi)厭氧菌(擬桿菌和變形菌)的數(shù)量，降低需氧菌(放線菌和厚壁菌)的數(shù)量。二者聯(lián)用后可更有效調(diào)節(jié)患者腸道菌群，改善臨床癥狀。

氣陰兩虛型糖尿病患者特點(diǎn)之一是脂代謝紊亂，此癥狀與患者的胰島素抵抗有關(guān)。體內(nèi)脂蛋白酯酶的活性依賴于胰島素，當(dāng)機(jī)體對胰島素的敏感性下降時(shí)，脂蛋白酯酶的活性也明顯下降，TG分解能力減慢，體內(nèi)合成HDL-C能力受阻，TG、TC、LDL-C等因子在血管壁積聚并入侵血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管壁受損。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清內(nèi)TG、TC、LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯下降〔20〕。本研究結(jié)果表明將中藥溫陽清濕湯與西藥二甲雙胍聯(lián)用可有效調(diào)控氣陰兩虛型糖尿病患者的血脂水平。二甲雙胍可抑制機(jī)體內(nèi)膽固醇的生物合成和儲存，降低血脂；溫陽清濕湯中的黃芪可改善脂代謝和微循環(huán)的功效；山藥中含有的山藥多糖等均為有效的降脂成分，丹參、茯苓等成分均可有效降低TG和TC水平，因此將兩藥聯(lián)合應(yīng)用更有利于調(diào)節(jié)患者血脂水平，降低血管的并發(fā)癥。

Apelin是由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，研究發(fā)現(xiàn)Apelin與血糖水平存在明顯的相關(guān)性，且參與胰島素抵抗的形成過程〔21〕；LIF屬于白細(xì)胞介素(IL)-6細(xì)胞因子的家族成員之一，可參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，還可加重對胰島β細(xì)胞的損害和胰島素抵抗程度〔22〕，因此糖尿病患者的Apelin和LIF水平顯著高于健康人群。本研究結(jié)果提示采用聯(lián)合給藥可明顯降低氣陰兩虛型糖尿病患者血清內(nèi)Apelin和LIF水平。原因可能是二甲雙胍通過激活核苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，從而調(diào)節(jié)在血管平滑肌腫瘤壞死因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而下調(diào)炎癥因子水平〔23〕；溫陽清濕湯中的多味中藥均有改善機(jī)體對胰島素的敏感性，改善血糖和血脂代謝異常的功效，因此兩藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，可抑制炎癥反應(yīng)，改善脂質(zhì)代謝異常，從而下調(diào)Apelin和LIF的表達(dá)水平。

綜上，采用溫陽清濕湯輔助治療氣陰兩虛型糖尿病患者療效顯著，能有效調(diào)節(jié)患者血糖和血脂水平，改善腸道菌群狀況，下調(diào)血清Apelin和LIF的表達(dá)水平。