程鶴云 趙幸娟 (鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科-臭氧治療中心，河南 鄭州 450000)

腦梗死作為一種高風(fēng)險(xiǎn)、高致殘率的疾病，成為嚴(yán)重威脅廣大群眾的健康問題，引起全國醫(yī)務(wù)工作者高度重視。隨著溶栓技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，急性腦卒中的緊急救治已越來越規(guī)范有效，但對(duì)于腦卒中高危人群來說，腦卒中的威脅雖然能通過二級(jí)預(yù)防藥物來降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卻仍給廣大患者帶來身心的壓力和負(fù)擔(dān)。臭氧為氧的同素異形體，將其與醫(yī)用氧氣以一定比例混合后，可在體外特定容器內(nèi)將離體血液臭氧化，然后回輸體內(nèi)。利用臭氧分子的不穩(wěn)定性；即遇到電解質(zhì)溶液分解為O2與O-的特殊性質(zhì)，與紅細(xì)胞表面的電荷作用，改變其排列方式，從而改變多種細(xì)胞成分的活性和功能，起到影響血黏度，改變血流動(dòng)力學(xué)的作用。但其對(duì)人體的影響是否對(duì)腦血流灌注的改善有臨床價(jià)值，是否可以作為腦卒中二級(jí)預(yù)防的輔助治療手段，仍需進(jìn)一步探究。本研究擬通過經(jīng)顱多普勒(TCD)監(jiān)測血流灌注參數(shù)，探討臭氧自血治療及僅應(yīng)用藥物預(yù)防等不同治療手段對(duì)腦卒中高危人群的差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2018年12月至2019年12月診斷為缺血性腦卒中(包括既往腦卒中病史及此次新發(fā)病例未溶栓治療)且同意進(jìn)行血液治療的患者，隨機(jī)分為對(duì)照組、氧氣對(duì)照組、臭氧自血治療組各30例，對(duì)照組男18例，女12例，平均年齡(58.4±5.9)歲。氧氣對(duì)照組男18例，女11例，平均年齡(54.2±6.3)歲，1例患者因不能耐受穿刺疼痛而退出實(shí)驗(yàn)。臭氧治療組男15例，女13例，平均年齡(56.1±7.6)歲，其中2例患者因不能耐受穿刺疼痛及皮下出血而退出實(shí)驗(yàn)。3組年齡、性別、病程及其他基礎(chǔ)疾病情況比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2治療方法 患者均按照二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)服用阿司匹林100 mg/d及阿托伐他汀鈣片20 mg/d，對(duì)照組為僅應(yīng)用口服藥物治療，無其他治療措施。氧氣對(duì)照組應(yīng)用口服藥物外加用100 ml 45%氧氣與100 ml自體血液混合后回輸體內(nèi)。臭氧自血治療組應(yīng)用口服藥物加用高壓高劑量臭氧治療儀，每次使用肝素鈉100 U/kg，取患者靜脈血2 000 ml左右，臭氧濃度為60 μg/ml，治療時(shí)間控制在50 min左右，患者療程為1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d。血液治療前后均測患者血壓、指脈氧、心率、呼吸頻率。觀察患者治療前及治療結(jié)束后(治療開始后第10天)TCD各項(xiàng)數(shù)值改變情況，以評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)改變。

1.3治療設(shè)備 采用Humazon Promedic型醫(yī)用臭氧治療儀(德國赫美斯公司生產(chǎn))進(jìn)行臭氧制備及血液回輸。TCD采用MVU-6300型超聲頭架連接1.6 MHz超聲監(jiān)護(hù)探頭，探測深度為50～65 mm，取樣容積15 mm。

1.4納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Kernan等〔1〕提出的腦卒中患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(SP)Ⅰ-Ⅱ?qū)δX卒中患者進(jìn)行評(píng)估，選取分值高于8分(即腦卒中復(fù)發(fā)高危人群)患者入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臭氧應(yīng)用禁忌證：葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏癥(蠶豆病);毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病);血小板減少低于50×109/L、嚴(yán)重的凝血障礙;嚴(yán)重的不穩(wěn)定性心血管病、急性心肌梗死；急性酒精中毒;大量失血、急性出血、貧血(<90 g/L);水電解質(zhì)紊亂；癲癇發(fā)作;血色素沉著病、接受銅或鐵劑治療的患者;抗凝劑(枸櫞酸鈉)過敏;嚴(yán)重肝功能不全〔2〕。(2)顱內(nèi)腫瘤、出血性病變患者。(3)彩超檢查有中重度機(jī)械性血管狹窄患者(狹窄超過50%)

1.5觀察指標(biāo) (1)對(duì)比3組治療前后左、右側(cè)大腦中動(dòng)脈(LMCA、RMCA)、左、右側(cè)頸總動(dòng)脈(LCCA、RCCA)、左、右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈(LICA、RICA)、基底動(dòng)脈(BA)的平均血流速度、收縮期峰值血流速度(Vp)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)〔(收縮峰速度-舒張末期速度)/平均速度，反映血管順應(yīng)性和彈性)〕、阻力指數(shù)(RI)〔(收縮峰速度-舒張末期速度)/收縮峰速度，反映血管的舒張狀況和阻力狀況〕的變化。(2)治療第1天及治療第10天囑咐患者屏住呼吸30 s，屏氣結(jié)束時(shí)測頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度，計(jì)算屏氣結(jié)束時(shí)平均血流速度，儲(chǔ)存結(jié)果后進(jìn)行脫機(jī)分析〔3〕。屏氣指數(shù)(BHI)=〔(屏氣前結(jié)束時(shí)平均血流速度-屏氣前平均血流速度)/屏氣前平均血流速度×屏氣時(shí)間〕×100%；腦血管儲(chǔ)備功能(CVR)=〔(屏氣結(jié)束時(shí)平均血流速度-屏氣前平均血流速度)/屏氣前平均血流速度〕×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行重復(fù)測量的單因素方差分析，符合方差齊性的多個(gè)樣本均數(shù)比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非參數(shù)選擇Kruiskal-Wallis檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1各組TCD測量指標(biāo) 3組間治療第1天雙側(cè)MCA、雙側(cè)CCA、雙側(cè)ICA的平均血流速度、Vp、PI、RI無明顯差異(P>0.05)。對(duì)照組治療第1天與第10天以上各指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)；氧氣對(duì)照組治療第10天平均血流速度及Vp各指標(biāo)明顯大于治療第1天及對(duì)照組(P<0.05)，PI及RI較治療第1天及對(duì)照組無明顯變化(P>0.05)。臭氧治療組治療第10天平均血流速度、Vp各指標(biāo)均大于治療第1天，較同期對(duì)照組和氧氣對(duì)照組也增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PI及RI與治療第1天各同期對(duì)照組和氧氣對(duì)照組相比顯著減小(P<0.05)。見表1、表2。

表1 各組治療不同時(shí)間血管平均血流速度比較

表2 各組治療不同時(shí)間Vp、PI、RI比較

2.2各組CVR與BHI比較 治療前，3組BHI、CVR 指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后氧氣對(duì)照組及臭氧治療組BHI、CVR指標(biāo)均較治療前增大，臭氧治療組上升情況優(yōu)于氧氣對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組CVR及BHI比較

3 討 論

本研究結(jié)果表明，臭氧自血治療的患者可以明顯提升血流速度，提升血管的順應(yīng)性和彈性，降低RI，提高CVR。推測治療效果是與臭氧自身的理化性質(zhì)有關(guān)，與血液中溶解氧增多無直接關(guān)系。

影響TCD可測的血流速度因素主要包括管腔狹窄；血管痙攣；慢性血管閉塞；高脂血癥等導(dǎo)致的血液流變學(xué)改變等。血液流變學(xué)的改變也是血栓形成的重要因素，主要與血小板的聚集與黏附、血黏度、紅細(xì)胞的變形能力和聚集性等有關(guān)〔4〕。紅細(xì)胞聚集性升高可阻塞微血管，導(dǎo)致進(jìn)入微循環(huán)的血流減少，灌注壓下降，從而影響血流切變率而導(dǎo)致血流速度減慢〔5〕。目前高黏血癥尚無統(tǒng)一治療指南，用傳統(tǒng)藥物療效不佳。

臭氧治療影響血流速度和減少血管阻力的原因推測如下：臭氧治療可以改善血液流變學(xué)，使血流速度變快。將治療用臭氧氣體與血液混合后，可激活血液中的巨噬細(xì)胞及促使嗜堿性粒細(xì)胞上升，達(dá)到吞噬代謝廢物，清除自由基，清除微栓子等作用〔6〕。不僅如此，臭氧還能直接影響紅細(xì)胞膜表面的離子排列從而改善紅細(xì)胞電泳能力，還可改善紅細(xì)胞變形性，提高紅細(xì)胞穿過毛細(xì)血管的能力〔7〕。臭氧還可以改善血管痙攣〔8〕；也可以氧化動(dòng)脈內(nèi)壁上的粥樣斑塊,使代謝產(chǎn)物得到清除,臭氧可以改善紅細(xì)胞的延展性,提升穿透毛細(xì)血管能力。臭氧可改善人體微循環(huán)、降低血糖、尿酸、膽紅素、乳酸、丙酮酸、徹底凈化血液、軟化血管,并可逆轉(zhuǎn)血管壁狀態(tài),可使血小板聚集性降低,血液黏滯度下降,軟化血管壁,溶解血栓塊,血液流通更加順暢〔9〕,因此可使心腦血管疾病得到逆轉(zhuǎn)。臭氧化的低密度脂蛋白(ozLDL)還可以選擇性地抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的核因子(NF)-κB激活〔10〕，而該通路對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生起著重要作用。臭氧還可促進(jìn)血小板衍生生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子β1的釋放及改變血液中血小板的聚集方式，在有血栓形成部位生成過氧化物產(chǎn)物，促使血栓解體〔11〕。

綜上，臭氧自血可能以通過改變頸部血管的血流動(dòng)力學(xué)來影響腦血流儲(chǔ)備，從而提高腦組織對(duì)于缺血時(shí)間的應(yīng)激性，減輕突然出現(xiàn)的腦卒中導(dǎo)致的小血管痙攣閉塞,從而降低缺血帶來的機(jī)體損害。但由于本實(shí)驗(yàn)樣本量較小，尚不足以證明臭氧和TCD改變的根本聯(lián)系，臭氧治療與血流動(dòng)力學(xué)關(guān)系的機(jī)制了解尚不完善，需要進(jìn)一步深入研究。臭氧自血治療長期應(yīng)用被證明是一項(xiàng)安全、經(jīng)濟(jì)、多方面有效的治療方法，如果能應(yīng)用于腦卒中二級(jí)預(yù)防，則對(duì)老齡化社會(huì)日益嚴(yán)重的腦血管意外將有著重要意義。