徐珊珊，王強強，李子木

（亳州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽亳州 236000）

腦轉移瘤是一種常見的惡性腫瘤，患者一旦出現(xiàn)腦轉移即意味著極差的預后，當前的治療辦法一般為全腦放療加化療，但由于血腦屏障的存在，一般化療藥物很難達到顱內發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。目前使用最廣泛的藥物是替莫唑胺，但其總體緩解率和生存期仍不太理想。有研究表明貝伐單抗在抗血管增殖及改善瘤周水腫上有較好療效，顯示出了良好的應用前景[2]。替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗同步放療在腦膠質瘤上應用較為多見[3-4]，而在治療腦轉移瘤上較少報道。本研究著眼于替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗同步放療并探討其在腦轉移患者中的療效和副作用的耐受情況，為其在抗腫瘤治療方面應用提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月至2021 年5 月亳州市人民醫(yī)院接收的60 例腦轉移瘤患者為研究對象，采用隨機數字表法分對照組、觀察組，每組30 例。對照組患者中男性13 例，女性17 例；年齡18~70 歲，平均年齡（49.12±1.01）歲。觀察組患者中男性15 例，女性15例；年齡19~70歲，平均年齡（52.14±1.14）歲。對比兩組間一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經亳州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署知情同意書。納入標準：①患者經病理學確診為腦轉移瘤；②患者溝通能力良好。排除標準：①意識障礙、精神障礙疾病患者；患者伴有凝血功能異?；蛩幬镞^敏等情況。

1.2 研究方法 給予對照組患者常規(guī)放療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療。全腦放療DT：30 Gy/10 F，1 次/d，5 次/周。甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格：0.25 g）劑量為250 mg/次，頓服，餐后30 min，每天連續(xù)服用。如出現(xiàn)3~4 度不良反應，積極治療后如再不能耐受或者疾病進展則終止治療。

觀察組患者在對照組治療基礎上，接受貝伐珠單抗、替莫唑胺兩種藥物同步放療治療。貝伐珠單抗（羅氏制藥公司，批準文號S20170035，規(guī)格100 mg/4 mL）每次5 mg/kg，靜脈持續(xù)泵入，維持30~60 min，每2 周1 次；放療后第1 天開始服用替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040637，規(guī)格：100 mg）75 mg/（m2· d），連用4 周。全腦放療方法為 DT30~36 Gy/10-18 F/2~4 W；如為單發(fā)病灶，加量DT24~28Gy/12-14 F/2~3 W。兩組患者干預時間均為1 個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。完全緩解（CR）：所有可見病灶均消失；部分緩解：各病灶最大徑總和縮小30%以上；病變穩(wěn)定（SD）：既非PR 又非病變進展（PD）之情形；PD：所有靶病灶的最大單徑之總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，或非靶病灶出現(xiàn)明顯進展。②卡氏行為狀態(tài)評分（KPS 評分）[5]?？偡?00 分，分數越高，代表生存質量越高。③不良反應。主要包括惡心、頭痛、嘔吐、骨髓抑制。不良反應發(fā)生率=不良反應發(fā)生例數/總例數×100%。④生活質量指標。采用生活質量綜合評定表（GQOLI-74）[6]評價患者生活質量，該量表包括軀體功能、社會功能、心理健康及角色功能4 個評分維度，滿分均為100 分，評分與其生活質量水平呈正相關，該量表Cronbach’s α 系數為0.903。⑤免疫功能指標。在治療前后抽取患者5 mL 空腹靜脈血進行檢測，使用FACSAria Ⅱ型流式細胞儀（美國BD 公司，型號：FACSAria Ⅱ）檢測患者體內中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+含量，并用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測白細胞介素（IL）-6、IL-10 水平。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計數資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料用（±s ）表示，行t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效果對比 觀察組患者有效率66.67%，高于對照組的40.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后KPS 評分對比 治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者評分均升高，且觀察組患者更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后KPS 評分對比（分，±s ）

表2 兩組患者治療前后KPS 評分對比（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。KPS 評分：卡氏行為狀態(tài)評分。

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2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率對比 兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率對比[例（%）]

2.4 兩組患者生活質量情況 治療前兩組生活質量各指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者生活質量各指標均升高，且觀察組患者精力、社會功能、角色功能、軀體功能、心理健康、總體健康指標均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者生活質量對比（分，±s ）

表4 兩組患者生活質量對比（分，±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均顯著降低，且觀察組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s ）

表5 兩組患者治療前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

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2.6 兩組患者治療前后IL-6、IL-10 水平比較 兩組患者治療前IL-6、IL-10 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6 均降低，IL-10 均升高，觀察組相比于對照組，IL-6 水平顯著下降，IL-10 水平顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,見表6。

表6 兩組患者治療前后IL-6、IL-10 水平比較（ng/L， ）

3 討論

90%腦轉移會伴有腦水腫，影響患者神經功能和后續(xù)治療，嚴重者引起急性腦疝危及生命[7]。放、化療是臨床上常用的治療方式，但是常出現(xiàn)患者病情并無減輕，腦水腫反而加重的情況。一般原發(fā)灶的化療或靶向治療對腦轉移灶也有控制，但因為血腦屏障及藥物的藥代動力學特點，藥物起效時間較慢，常需1 個月以上。對于廣泛的瘤周水腫，至今仍沒有更好的治療方法[8]。對于如何減輕腦轉移瘤出現(xiàn)的腦水腫程度、提高其治療效果并減輕患者的痛苦成為了臨床亟待解決的問題。

本研究結果顯示，觀察組患者有效率比對照組高；兩組患者不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這表明貝伐珠單抗、替莫唑胺同步放療治療腦轉移瘤具有較好的治療效果，同時安全性較高，分析原因可能為貝伐單抗可以改善血管通透性，減輕頑固性瘤周水腫，減輕糖皮質激素依賴，同時貝伐單抗還可減輕腦水腫，與普通放化療比較，起效更快。貝伐珠單抗為抗血管表皮生長因子（VEGF）藥物，具有顯著的抗血管生成及減輕水腫的作用。但需要引起注意的是，過大劑量使用貝伐珠單抗有引發(fā)患者出血、死亡等嚴重后果的可能，因此，在臨床中，需在重視不良反應的同時對用藥劑量進行嚴格控制。

本研究結果顯示，觀察組患者KPS 評分、各項生活質量均高于對照組（P＜0.05）。這主要是因為貝伐珠單抗可通過減少新生血管的生成、使細胞乏氧狀態(tài)得到改善,從而促進患者血管壁結構恢復正常，提升放化療的藥物敏感性，患者病情恢復較快，生存率及生活質量得到顯著提高。本研究結果顯示：兩組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均有所改善，且觀察組優(yōu)于對照組；治療后，兩組患者炎癥因子均有所改善，觀察組相比于對照組，IL-6 水平顯著下降，IL-10 水平顯著升高（P＜0.05）。分析原因為：貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，能夠通過破壞腫瘤組織內的新生血管，抑制腫瘤血管快速增殖，從而降低腫瘤侵襲力，阻斷腫瘤快速生長或殺滅腫瘤細胞?；颊卟∏榛謴兔黠@，炎癥減輕。

綜上所述，貝伐珠單抗結合替莫唑胺同步放療治療腦轉移瘤可以提高臨床效果，提高患者生活質量，改善相關臨床指標，安全性有效。