周英杰， 魏克倫

病毒性心肌炎是常見的由病毒感染引起的心肌彌漫性或局限性病變疾病，主要病毒是柯薩奇B族病毒[1-2]。該病多集中于兒童，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、胸悶、心悸等，治療不及時(shí)可能引發(fā)心力衰竭、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥，損害機(jī)體的免疫功能，危及生命安全[3]。目前臨床上缺乏針對(duì)該病的特效藥物，而常規(guī)療法的效果還不是十分理想。近年來許多學(xué)者提出丙種球蛋白作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，在多種疾病患者中應(yīng)用能提高機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步促進(jìn)患者康復(fù)[2]。本院對(duì)小兒重癥病毒性心肌炎應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2016年1月至2021年1月收診的小兒急性重癥病毒性心肌炎患兒94例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各47例。對(duì)照組中男20例，女27例；年齡3～12歲，平均(6.45±1.20)歲；病程2～6 d，平均(4.38±0.66)d。觀察組中男22例，女25例；年齡3～11歲，平均(6.37±1.16)歲；病程2～7 d，平均(4.45±0.70)d。兩組患兒性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《病毒性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(修訂草案)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合病毒性心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡1～14歲，性別不限；(3)近3個(gè)月未使用影響免疫功能的藥物；(4)對(duì)本研究藥物不過敏;(5)患兒及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并心肌病、先天性心臟病等心臟疾病的患兒；(2)合并肝腎肺以及造血系統(tǒng)等功能障礙的患兒；(3)合并免疫缺陷的患兒；(4)合并胃十二指腸潰瘍、嚴(yán)重高血壓、骨質(zhì)疏松等疾病的患兒；(5)治療依從性差者。

1.5 方法 對(duì)照組患兒給予常規(guī)治療，主要包括臥床休息、持續(xù)低流量鼻導(dǎo)管吸氧，并選擇抗病毒藥物(利巴韋林)、營(yíng)養(yǎng)心肌藥物(維生素C、6-二磷酸果糖)、輔酶A、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物治療，并對(duì)伴有心律失常、休克等癥狀的患者給予對(duì)癥治療。觀察組患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療，靜脈滴注丙種球蛋白400 mg/(kg·d)，每日1次，兩組患兒均連續(xù)治療2周，治療期間密切觀察患兒的臨床癥狀體征變化，每周進(jìn)行一次心電圖檢查。

1.6 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)心肌酶譜：治療前后分別采集外周靜脈血，檢測(cè)血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB isoenzymes，CK-MB)水平。(3)免疫功能：治療前后采集外周靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群變化，檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+。(4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效：患兒的臨床癥狀、心電圖、心肌酶譜均基本恢復(fù)正常；(2)有效：患兒的臨床癥狀、心電圖、心肌酶譜均有明顯的好轉(zhuǎn)，但至少有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；(3)無效：治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)或是加重[5]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較 觀察組患兒治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組心肌酶譜比較 觀察組治療后血清CK、LDH、CK-MB水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%)]

表2 兩組心肌酶譜比較

2.3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 觀察組治療后外周血T淋巴細(xì)胞亞群的CD3+、CD4+、CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表3 兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

3 討論

近年來，病毒性心肌炎的發(fā)病率逐年提高，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。小兒急性重癥病毒性心肌炎的病情危重，病情進(jìn)展快、變化多，在臨床治療中需及時(shí)采取有效的措施對(duì)癥治療，快速控制病情。目前，臨床上普遍認(rèn)為該病發(fā)病早期為病毒直接侵襲心肌細(xì)胞導(dǎo)致發(fā)病，到后期則表現(xiàn)為以自身免疫和免疫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷為核心。病毒侵襲心肌細(xì)胞導(dǎo)致病毒性損害，并且通過損傷心肌組織來降低機(jī)體的免疫力；目前國內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道普遍指出小兒重癥急性病毒性心肌炎在外周血T淋巴細(xì)胞亞群的CD3+、CD4+、CD8+均明顯降低，其可能的機(jī)制是：病毒性心肌炎在急性發(fā)作時(shí)，病毒侵入心臟，損害心肌細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞也向心臟轉(zhuǎn)移，從而使得外周血各亞群細(xì)胞明顯減少。而且在病毒感染時(shí)免疫細(xì)胞受累部位主要是T細(xì)胞分布區(qū)，故而使得機(jī)體的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，外周血的T淋巴細(xì)胞亞群也相應(yīng)減少。因此在臨床治療中不僅要給予有效的抗病毒治療和對(duì)癥支持治療，還需調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力，通過提高免疫功能來提高機(jī)體的對(duì)抗病毒能力，進(jìn)而提高治療效果。

凌嬌奴等[6]認(rèn)為在急性重癥病毒性心肌炎的治療中應(yīng)用人免疫球蛋白能有效提高治療效果，減輕心肌損害。張丹[7]進(jìn)行的臨床實(shí)踐報(bào)道認(rèn)為丙種球蛋白與地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群功能的改善，提高機(jī)體的抵抗力。免疫球蛋白是人體的淋巴系統(tǒng)中的B細(xì)胞所產(chǎn)生的蛋白，成分主要是廣譜抗病毒、細(xì)菌的IgG抗體，含有血清中的各種抗體，對(duì)于增強(qiáng)機(jī)體免疫力有重要作用。免疫球蛋白還能直接參與到機(jī)體細(xì)胞與體液免疫反應(yīng)中，具有免疫抑制雙重調(diào)節(jié)作用，能通過特異性中和抗體來抑制病毒的復(fù)制；抑制單核巨噬細(xì)胞免疫廓清抗體的生成，緩解心肌炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞[8-9]。本次研究中觀察組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用大劑量丙種球蛋白治療，丙種球蛋白是具有針對(duì)性的中和性抗體，在小兒急性重癥病毒性心肌炎治療中應(yīng)用能有效清除體內(nèi)的病毒，并能改善機(jī)體免疫力，從而提高治療效果。

丙種球蛋白自應(yīng)用到臨床后，其免疫調(diào)節(jié)功能的研究取得重大進(jìn)展，其作用機(jī)制復(fù)雜，涉及到調(diào)節(jié)Fc受體表達(dá)與功能、干擾補(bǔ)體活化與細(xì)胞因子表達(dá)，提供抗同型抗體等途徑來調(diào)節(jié)免疫功能。在動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，輸注免疫球蛋白能選擇性的減少T細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-2、γ干擾素以及減少由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生[10]。在嚴(yán)重的全身感染患兒治療中應(yīng)用免疫球蛋白后，能促進(jìn)細(xì)胞免疫功能的增強(qiáng)，提示我們免疫球蛋白對(duì)T、B淋巴細(xì)胞免疫功能均有調(diào)節(jié)增強(qiáng)作用。目前關(guān)于丙種球蛋白在病毒性心肌炎治療中的作用機(jī)制還不十分明確，主要可能是：(1)丙種球蛋白的應(yīng)用可提高患兒的血清IgG水平，進(jìn)而加速病毒的裂解清除，提高抗病毒效果。(2)丙種球蛋白中的IgG進(jìn)入機(jī)體后對(duì)免疫復(fù)合物、微生物毒素、過敏原等進(jìn)行中和，使得機(jī)體的免疫功能紊亂狀態(tài)快速得到緩解，心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)得到控制，從而促進(jìn)免疫功能的改善，提高治療效果。本結(jié)果顯示觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，且觀察組的血清CK、CK-MB、LDH水平均低于對(duì)照組，P<0.05，提示我們丙種球蛋白的應(yīng)用能有助于提高治療效果。本研究結(jié)果顯示：患兒在治療前的CD3+、CD4+、CD8+均明顯下降，提示我們細(xì)胞免疫反應(yīng)參與到病毒性心肌炎的發(fā)病中，經(jīng)過治療后，觀察組患兒的CD3+、CD4+、CD8+均高于對(duì)照組，P<0.05。在安全性方面，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，用藥安全性較高。由于丙種球蛋白的使用中較容易過敏，因此用藥時(shí)需加強(qiáng)患兒的觀察，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并對(duì)癥處理，保證用藥的安全性。

綜上所述，大劑量丙種球蛋白用于小兒急性重癥病毒性心肌炎療效肯定，促進(jìn)患兒免疫功能改善和心肌酶譜改善，保護(hù)心肌細(xì)胞，且安全性高，值得臨床推廣。