王延濤， 王娟， 呂萌， 郝磊

抗生素作為諸多感染性疾病的最后一道防線，被臨床日益依賴，然而隨著細(xì)菌耐藥性的增加，多重耐藥的超級(jí)細(xì)菌逐漸成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。據(jù)《每日郵報(bào)》2018年11月6日?qǐng)?bào)道[1]，超級(jí)細(xì)菌的影響超過(guò)了艾滋病、流行性感冒和肺結(jié)核的總和。早產(chǎn)兒并低出生體重兒因其出生胎齡小、發(fā)育不成熟、并發(fā)癥多，一旦感染后救治難度大、病死率高。本文通過(guò)對(duì)2017年6月至2020年6月在河南省省立醫(yī)院收治的早產(chǎn)兒并低出生體重兒的病例資料進(jìn)行搜集整理，分析其醫(yī)院感染的臨床特征及感染部位常見(jiàn)致病菌的耐藥現(xiàn)狀，旨在為早產(chǎn)兒并低出生體重兒醫(yī)院感染的早診斷、早治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年6月至2020年6月在河南省省立醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的217例早產(chǎn)兒、低出生體重兒的病例資料，進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 新生兒肺炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、膿毒血癥、新生兒臍炎、腸道感染、泌尿系感染等感染情況符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第5版中相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胎齡在孕37周前分娩；(2)出生體質(zhì)量<2 500 g。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)主動(dòng)出院且住院時(shí)間≤24 h；(2)研究的臨床資料缺失。

1.5 監(jiān)測(cè)方法 每位調(diào)查員通過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，使用統(tǒng)一口徑和監(jiān)測(cè)表格，采取回顧性的調(diào)查方法對(duì)入院時(shí)間>24 h的早產(chǎn)兒、低出生體重兒填寫(xiě)登記表，內(nèi)容包括早產(chǎn)兒及其母親人口學(xué)特點(diǎn)、早產(chǎn)原因、臨床癥狀、感染部位、感染病原菌、病原菌耐藥現(xiàn)狀、并發(fā)癥、治療經(jīng)過(guò)、預(yù)后等情況，同時(shí)與臨床醫(yī)務(wù)人員確認(rèn)相關(guān)情況，保障監(jiān)測(cè)內(nèi)容的完整性。

1.6 分類 根據(jù)出生時(shí)胎兒體質(zhì)量[2]，可分為低出生體重兒(<2 500 g)、極低出生體重兒(<1 500 g)、超低出生體重兒(<1 000 g)；根據(jù)胎齡，可分為晚期早產(chǎn)兒(34～36+6周)、中期早產(chǎn)兒(32～33+6周)、極早產(chǎn)兒(28～31+6周)，超早產(chǎn)兒(<28周)。

1.7 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)采用SE9000型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(希森美康)以流式細(xì)胞技術(shù)和直流電阻法檢測(cè)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)采用全自動(dòng)特定蛋白分析儀(國(guó)賽Omlipo)以免疫比濁法檢測(cè)，降鈣素原(procalcitonin，PCT)和白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)采用Caris 200型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(萬(wàn)泰生物)檢測(cè)。

1.8 病原菌培養(yǎng)鑒定與血清型鑒定 所有標(biāo)本采用VITEK 2 COMPACT型全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏測(cè)定，操作步驟和結(jié)果判定全部參考美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)和中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)臨床微生物學(xué)制定的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；血清型鑒定：冷凍肺炎鏈球菌株復(fù)蘇成功的采用莢膜腫脹試驗(yàn)[3]，未成功的冷凍液提取核酸后采用聚合酶鏈反應(yīng)[4]，進(jìn)行血清分型。

1.9 數(shù)據(jù)收集與質(zhì)量控制 調(diào)查前所有參與人員統(tǒng)一培訓(xùn)，確定統(tǒng)一方法和標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)施過(guò)程中通過(guò)微信群對(duì)調(diào)查提出的問(wèn)題進(jìn)行分類整理、實(shí)時(shí)解答。建立數(shù)據(jù)審核機(jī)制和審核專員，對(duì)填寫(xiě)的登記表及時(shí)收集、整理，有問(wèn)題的及時(shí)整改完善。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 217例早產(chǎn)兒并低出生體重兒中男110例，女107例，男女比為1.03∶1；感染患兒72例(33.18%)、未感染患兒145例(66.82%)；產(chǎn)婦年齡為(28.26±4.98)歲；早產(chǎn)的主要原因?yàn)樘ツぴ缙?、胎兒窘迫、產(chǎn)前子癇、先兆早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)、孕婦感染等。

2.2 早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染單因素分析 由早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染的單因素分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，感染患兒與未感染患兒在性別、體質(zhì)量、分娩方式、孕婦有無(wú)感染和患兒有無(wú)置管方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在胎齡和有無(wú)腸外營(yíng)養(yǎng)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。納入多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示OR值分別為1.327、3.241，見(jiàn)表2。

表1 早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染單因素分析[n(%)]

表2 早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 感染患兒細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性和陰性之間WBC、CRP、PCT、IL-6情況 WBC、CRP在感染患兒細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性和陰性之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但PCT、IL-6在感染患兒細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性與陰性之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 不同時(shí)間段早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染情況比較 不同時(shí)間段NICU中早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染發(fā)病率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以2017年下半年感染發(fā)病率最高，2020年上半年感染發(fā)病率最低。見(jiàn)表4。

表3 感染患兒細(xì)菌性陽(yáng)性和陰性之間WBC、CRP、PCT、IL-6情況

表4 不同時(shí)間段早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染情況

2.5 早產(chǎn)兒并低出生體重兒常見(jiàn)感染部位分布情況 早產(chǎn)兒并低出生體重兒的感染部位排名前兩位的是肺部和消化道。見(jiàn)表5。

2.6 早產(chǎn)兒并低出生體重兒常見(jiàn)感染部位分布情況 72例次感染中分離出病原體54株，其中革蘭氏陽(yáng)性菌42株(77.78%)、革蘭氏陰性菌12株(22.22%)。排名前三位的分別是表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌。見(jiàn)表6。

表5 早產(chǎn)兒并低出生體重兒常見(jiàn)感染部位分布情況

2.7 常見(jiàn)病原菌耐藥現(xiàn)狀 表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素(78.57%、83.33%)、克林霉素(92.86%、91.67%)、紅霉素(92.86%、91.67%)耐藥率較高，甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌檢出率分別為66.67%和78.57%，葡萄球菌屬未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺的耐藥株；鏈球菌對(duì)青霉素(66.67%)、慶大霉素(88.89%)的敏感性仍較好；未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素的屎腸球菌。見(jiàn)表7。

表6 早產(chǎn)兒并低出生體重兒感染病原體分布情況(n)

表7 常見(jiàn)病原菌耐藥現(xiàn)狀[n(%)]

2.8 血清型鑒定肺炎鏈球菌 采用莢膜腫脹試驗(yàn)鑒定的2株，采用聚合酶鏈反應(yīng)7株，血清型14型2株、19F型2株、19A型1株、6B型1株、23F型1株。13價(jià)肺炎球菌蛋白多糖結(jié)合疫苗的血清型覆蓋率100%，提示接種疫苗可以有效降低侵襲性肺炎鏈球菌感染。

3 討論

早產(chǎn)是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要問(wèn)題之一，早產(chǎn)的發(fā)生率是衡量一個(gè)國(guó)家或地區(qū)圍產(chǎn)健康的重要指標(biāo)[5]。早產(chǎn)帶來(lái)的低體質(zhì)量、低體溫、感染、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)異常、糖代謝異常等問(wèn)題也日益成為臨床的重點(diǎn)研究課題。本次研究選取的早產(chǎn)兒并低出生體重兒發(fā)生例次感染率為23.08～48.65%，與其處于宮內(nèi)向?qū)m外轉(zhuǎn)換，對(duì)外界的適應(yīng)能力較弱，細(xì)胞免疫和體液免疫尚未建立，相對(duì)易出現(xiàn)感染有關(guān)。對(duì)感染的單因素分析發(fā)現(xiàn)，在胎齡和有無(wú)腸外營(yíng)養(yǎng)方面感染患兒與未感染患兒間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。在性別、出生體質(zhì)量、分娩方式、孕婦有無(wú)感染和患兒有無(wú)置管間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異[7-9]?？赡芘c選取的病例有限，需要多中心、大樣本來(lái)進(jìn)一步研究證實(shí)。但為了降低感染率，應(yīng)嚴(yán)格把握呼吸機(jī)使用指證，盡早開(kāi)始母乳喂養(yǎng)，減少腸外營(yíng)養(yǎng)，懷疑出現(xiàn)菌血癥時(shí)盡快拔除靜脈置管，做好圍產(chǎn)保健，降低早產(chǎn)發(fā)生率和孕婦感染率，加強(qiáng)感染防控知識(shí)宣教、增加護(hù)理人員與床位配比。本次研究中2020年上半年感染發(fā)生率較低且與往年相比呈下降趨勢(shì)，與上述措施的加強(qiáng)有一定關(guān)系。

本次研究發(fā)現(xiàn)感染部位以肺部和消化道為主。共分離出病原體54株，其中革蘭氏陽(yáng)性菌42株(77.78%)、革蘭氏陰性菌12株(22.22%)，與劉慶倩等[12]的研究一致。排名前三位的分別是表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌。據(jù)馬瓊等[13]報(bào)道的2018年河南省細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌中甲氧西林耐藥菌株檢出率分別為36.1%和55.7%，三級(jí)醫(yī)院(41.7%和66.9%)均高于二級(jí)醫(yī)院(31.0%和37.8%)。本次研究甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌檢出率66.67%和78.57%，高于文獻(xiàn)報(bào)道，和全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)[14-15]顯示的地區(qū)差異較大一樣，可能存在醫(yī)院間的差異。原因在于醫(yī)務(wù)人員感染防控意識(shí)和無(wú)菌操作觀念強(qiáng)弱不同，手衛(wèi)生的依從性不同，嚴(yán)格把握呼吸機(jī)的使用指證和中心/臍靜脈插管的護(hù)理措施到位與否不同，抗菌藥物使用的合理率不同。因此，在治療早產(chǎn)兒并低出生體重兒的感染時(shí)除了參考本地區(qū)的細(xì)菌耐藥率外，還應(yīng)結(jié)合本院的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)情況，選擇合適的抗生素治療。此次研究發(fā)現(xiàn)葡萄球菌屬對(duì)青霉素、紅霉素、克林霉素的耐藥率較高，但仍未出現(xiàn)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺的耐藥，和其他研究結(jié)果一致[16]。但有學(xué)者報(bào)道藥敏結(jié)果顯示克林霉素耐藥，但應(yīng)用克林霉素聯(lián)合其他抗菌藥物治療pvl基因陽(yáng)性的金黃色葡萄球菌感染所致的壞死性肺炎有效，與克林霉素可以減少金黃色葡萄球菌毒素的產(chǎn)生有關(guān)[17]。目前有關(guān)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。鏈球菌根據(jù)莢膜多糖結(jié)構(gòu)和成分不同，可分為多個(gè)血清型，目前有效的預(yù)防措施是注射疫苗，本次研究發(fā)現(xiàn)13價(jià)肺炎球菌蛋白多糖結(jié)合疫苗的血清型覆蓋率100%。

臨床中常以WBC、CRP、PCT、IL-6等炎癥指標(biāo)判斷有無(wú)感染和感染的嚴(yán)重程度，但早產(chǎn)兒的生理特點(diǎn)[2]血常規(guī)隨著斷臍早晚而有所差別，遲斷臍者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白含量較高，WBC第1天平均為18×109/L，第3天開(kāi)始明顯下降。同時(shí)由于肝功能不成熟，在感染出現(xiàn)早期CRP不一定升高，出生前三日測(cè)定的CRP變化較大。本次研究也發(fā)現(xiàn)WBC、CRP在感染患兒細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性和陰性間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PCT、IL-6間存在差異，符合早產(chǎn)兒的生理特點(diǎn)，也為今后的早診斷、早治療提供參考價(jià)值[11]。

本次研究的局限性：(1)研究病例數(shù)量有限，缺乏多中心對(duì)照實(shí)驗(yàn)，可能存在感染單因素偏倚；(2)早產(chǎn)兒并低出生體重兒抽血相對(duì)困難，且血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，可能存在感染部位構(gòu)成比偏倚；(3)受新冠疫情等多因素影響收住院患兒較前有所減少，可能存在感染率偏倚。

綜上所述，目前感染是造成早產(chǎn)兒并低出生體重兒死亡的主要因素之一，本次研究發(fā)現(xiàn)胎齡越小、腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間越久，感染風(fēng)險(xiǎn)越大。PCT、IL-6可以為感染早期診斷提供參考，WBC、CRP在出現(xiàn)感染時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，且其陰性結(jié)果比陽(yáng)性結(jié)果更具有臨床指導(dǎo)意義。感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀，可是存在地區(qū)和醫(yī)院間差異。