聶含慧 蔡蕓鳳 張艷榮

[摘要]目的分析宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的回歸模型。方法收集2016年1月至2020年8月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院因?qū)m頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變而行宮頸錐切術(shù)的362例患者的臨床資料，依據(jù)隨訪期間復(fù)發(fā)與否將患者分為復(fù)發(fā)組（ n=40）和未復(fù)發(fā)組（ n=322），采用單因素及多因素分析患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測模型，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線及 Hosmer- Lemeshow（H-L）擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估該模型的預(yù)測效能。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)與絕經(jīng)狀況（P=0.006）、切緣狀態(tài)（P=0.006）、術(shù)后 HPV 感染（P=0.002）顯著相關(guān);多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)與已絕經(jīng)（P=0.004）、切緣陽性（P=0.003）、術(shù)后 HPV 感染（P=0.002）呈獨(dú)立相關(guān)。H-L 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=2.859、P >0.05，ROC 曲線下面積（AUC）為0.710。結(jié)論所構(gòu)建的回歸模型可有效預(yù)測宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變;宮頸錐切術(shù);復(fù)發(fā);預(yù)測模型

[中圖分類號(hào)] R737.33[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0013-04

Construction of a predictive model for the risk of postoperative relapse in patients with cervical high-grade squamous intraepithelial lesions

NIEHanhuiCAIYunfengZHANGYanrong

Department of Obstetrics and Gynecology， the First Affiliated Hospital of Henan University， Henan， Kaifeng 475000，China

[Abstract] ObjectiveT oanalyz e the ris k factors for relaps e of cervical high - grade s quamous intraepithelial lesions （HGSIL） after surgery and construct a regression model to predict postoperative relapse. Methods The clinical data of 362 patients who underwent cervical conization for cervical HGSIL in the First Affiliated Hospital of Henan University from January 2016 to August 2020 were collected and divided into the relapse group （n=40） and the non-relapse group （n=322） based on the presence or absence of relapse during the follow-up period . The risk factors for postoperative relapse in patients were analyzed using univariate and multivariate analysis， and the predictive model was constructed. The predictive efficacy of the model was assessed by applying the receiver operating characteristic （ROC） curve and the Hosmer-Lemeshow （H-L） Goodness-of-Fit Test . ResultsUnivariate analysis results showed that postoperative relapse was significantly correlated with menopausal status （P=0.006）， cutting edge status （P=0.006）， and postoperative human papilloma virus （HPV） infection status （P=0.002）. Multivariate analysis results showed that postoperative relapse was independently correlated with menopausal （P=0.004）， positive cutting edge （P=0.003）， and the presence of postoperative HPV infection （P=0.002）. The result of H-L Goodness-of-Fit Test was χ2=2.859， P>0.05， and the area under the ROC curve （AUC） was 0.710. Conclusion The constructed regression model can effectively predict the risk of postoperative relapse in patients with cervical HGSIL.

[Key words] Cervical high-grade squamous intraepithelial lesions; Cervical conization; Relapse; Predictive model

宮頸癌占女性生殖道惡性腫瘤首位[1]，宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變屬于宮頸癌的癌前病變，美國陰道鏡與子宮頸病理學(xué)會(huì)將宮頸錐切術(shù)作為治療宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的優(yōu)先選擇[2]，但術(shù)后病變復(fù)發(fā)率約7%～25%[3-4]，且治療后發(fā)生宮頸癌或陰道癌的風(fēng)險(xiǎn)依然高于普通女性[5]。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道此病變術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[6-8]，但尚未見預(yù)測其術(shù)后復(fù)發(fā)的回歸模型。本研究回顧性分析362例行宮頸錐切術(shù)的宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者的臨床資料，分析術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并以此建立預(yù)測模型，以期為患者制訂不同的診療策略提供一定參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月至2020年8月因?qū)m頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變?cè)诤幽洗髮W(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）婦產(chǎn)科行宮頸錐切術(shù)的362例患者為研究對(duì)象，收集患者的臨床病歷資料，包括絕經(jīng)狀態(tài)、孕產(chǎn)次、切緣狀態(tài)、術(shù)前 HPV 感染、腺體累及、術(shù)后 HPV 感染、有無合并癥，平均年齡（46.67±7.56）歲，依據(jù)隨訪期間患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)將其分為復(fù)發(fā)組（ n=40）和未復(fù)發(fā)組（ n=322）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或/和患者家屬簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料完整且屬實(shí);②術(shù)前由我院病理科確診為宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，并行宮頸錐切術(shù);③患者依從性良好，完成所有隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有盆腔放、化療史者;②合并其他生殖系統(tǒng)腫瘤者。

1.2手術(shù)方法

患者取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾后，依據(jù)Lugol碘溶液確定宮頸病變范圍后，在碘不著色區(qū)5 mm 外進(jìn)行病灶切除，術(shù)中電凝止血，術(shù)后陰道填塞紗布止血，將病變組織立即送檢并給予抗生素預(yù)防感染。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者術(shù)后3、6、12個(gè)月各隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括 HPV 和/或 TCT，必要時(shí)行陰道鏡及宮頸活檢術(shù)。判斷患者術(shù)后復(fù)發(fā)與否，復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后隨訪期間細(xì)胞學(xué) TCT 檢查結(jié)果異?；?和 HPV 16/18陽性，進(jìn)行陰道鏡下活檢，結(jié)果顯示有宮頸病變者[9]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，篩選出術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建回歸模型，評(píng)估模型的預(yù)測效能， P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

在362例患者中術(shù)后復(fù)發(fā)患者共40例（11.05%），未復(fù)發(fā)患者共322例（88.95%）。單因素分析結(jié)果顯示術(shù)后復(fù)發(fā)與絕經(jīng)狀態(tài)（P=0.006）、切緣狀態(tài)（ P=0.006）、術(shù)后 HPV 感染（P=0.002）顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余變量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量引入多因素 logistic 回歸模型中，以相關(guān)因素作為自變量，術(shù)后復(fù)發(fā)與否作為因變量進(jìn)行賦值，見表2。多因素 logistic 回歸分析結(jié)果顯示術(shù)后復(fù)發(fā)與已絕經(jīng)（P=0.004）、切緣陽性（ P =0.003）、術(shù)后 HPV 感染（P =0.002）呈獨(dú)立相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），見表3。

2.3預(yù)測模型的構(gòu)建

構(gòu)建的預(yù)測模型為： logistic Y=-3.472+1.111X1+1.210X2+1.123X3，此模型的 H-L 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=2.859、P >0.05，繪制該模型的 ROC 曲線，見圖 1，AUC（95%CI）=0.710（0.616～ 0.803）， P <0.001，表明該模型的擬合度及區(qū)分度良好。

3討論

對(duì)于宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，宮頸錐切術(shù)不僅具有診斷與治療的雙重作用，同時(shí)具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢，因此該術(shù)式已成為治療宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的首選方法[10-11]。但術(shù)后仍存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后病變的復(fù)發(fā)不僅會(huì)加大臨床醫(yī)生在后續(xù)治療上的難度，同時(shí)也增加了患者精神及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析并及早地干預(yù)，從而達(dá)到降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的效果。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)、切緣陽性、術(shù)后 HPV 感染是造成術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。

切緣陽性是術(shù)后病變復(fù)發(fā)的因素之一已得到很多學(xué)者的認(rèn)可，切緣陽性并不代表手術(shù)的失敗，但不可否認(rèn)的是切緣陽性是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，Simes等[12]研究表明切緣陽性組與切緣陰性組相比，切緣陽性患者術(shù)后病灶復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究結(jié)果顯示切緣陽性在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中所占的比重較大，因此臨床醫(yī)生應(yīng)于術(shù)前充分評(píng)估病變的范圍，術(shù)中依據(jù)病變程度適當(dāng)加大錐切的范圍。本研究結(jié)果顯示術(shù)后 HPV 感染的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率約為術(shù)后 HPV 未感染患者的3倍，這與 Masaki 等[13]的研究結(jié)果相似，導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的可能原因?yàn)槌掷m(xù)存在的 HPV 病毒不斷攻擊宮頸鱗狀上皮細(xì)胞并進(jìn)入其染色體內(nèi)進(jìn)行編碼。國內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道絕經(jīng)后女性的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[14-16]。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素顯著下降，進(jìn)而乳酸桿菌含量明顯減少，加之多數(shù)合并各種基礎(chǔ)性疾病，對(duì)病毒的清除能力隨著機(jī)體免疫力的下降而減弱，同時(shí)絕經(jīng)后女性宮頸的鱗狀交接區(qū)內(nèi)移，不論是在行陰道鏡下宮頸活檢術(shù)還是在行宮頸錐切術(shù)時(shí)，都會(huì)明顯增加手術(shù)的難度，可能會(huì)導(dǎo)致病灶未能完全切除。因此對(duì)年齡較大且已絕經(jīng)的患者應(yīng)該綜合評(píng)估其情況，將子宮切除術(shù)列入手術(shù)范圍中，對(duì)于有強(qiáng)烈保留子宮愿望的患者，應(yīng)該依據(jù)患者情況適當(dāng)改變隨訪的次數(shù)及方式。

本研究通過單因素分析術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素 logistic 回歸分析中，進(jìn)一步篩選出術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并基于各獨(dú)立危險(xiǎn)因素嘗試構(gòu)建預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的回歸模型，并評(píng)價(jià)此模型具有良好的區(qū)分度及擬合度，預(yù)測能力良好，以期幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行早期干預(yù)并降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限之處在于未對(duì)構(gòu)建的模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，日后將納入大量臨床病歷資料以驗(yàn)證此模型，使其更加完善。

綜上所述，已絕經(jīng)、切緣陽性、術(shù)后 HPV 感染是高級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于以上因素所構(gòu)建的回歸模型具有一定預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，對(duì)臨床具有術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者選取不同的診療方案具有一定的參考意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ferlay J，Colombet M，Soerjomataram I，et al.Estimatingthe global cancer incidence and mortality in 2018：GLOBOCAN sources and methods[J].International Journal of Cancer，2019，144（8）：1941-1953.

[2]茅婭男，尤志學(xué).ASCCP2019共識(shí)指南子宮頸癌前病變管理解讀[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2020，29（12）：936-941.

[3] Giorgio B，Violante DD， Francesco S， et al.Recurrencerate after loop electrosurgical excision procedure （LEEP） and laser Conization： A 5-year follow-up study[J]. Gynecologic Oncology，2020，159（3）：636-641.

[4]王雅卉，鄭穎齡，周麗.子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變子宮頸環(huán)形電切術(shù)術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)情況及影響因素研究[J].中國婦幼保健，2020，35（19）：3567-3571.

[5] Alder S，Megyessi D，Sundstr?m K，et al.Incompleteexcision of cervical intraepithelial neoplasia as a predictorof the risk of recurrent disease-a 16-year follow-up study[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020，222（2）：172.e1-172.e12.

[6]曹倩文，尤志學(xué)，錢曉月，等.絕經(jīng)后子宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變?cè)\治方式的探討[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2019，54（6）：393-398.

[7]魏至瑤，代蔭梅.子宮頸環(huán)形電切術(shù)后子宮頸上皮內(nèi)病變復(fù)發(fā)的相關(guān)影響因素及對(duì)策研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2021，22（4）：352-355.

[8] Sonia A，David M，Karen B，et al .Age， marginstatus， high-risk human papillomavirus and cytology independently predict recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia up to 6 years after treatment[J]. Oncology Letters，2021，22（3）：684-689.

[9] Perkins RB，Guido RL，Castle PE，et al.Responseto Letter to the Editor Regarding：2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and CancerPrecursors[J].Journal of Lower Genital Tract Disease，2020，24（2）：131-134.

[10] 金昌霞，周樹平.LEEP 治療 CIN 合并高危型 HPV感染的近期臨床療效觀察[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2020，12（20）：140-142.

[11] D'Alessandro P，Arduino B，Borgo M，et al.Loopelectrosurgical excision procedure versus cryotherapy in the treatment of cervical intraepithelialneoplasia： A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Gynecology and Minimally Invasive Therapy，2018，7（4）：145-151.

[12] Simes RB，CampanerAB.Post-cervical conizationoutcomes in patients with high-grade intraepithelial lesions[J].APMIS，2013，121（12）：1153-1161.

[13] Masaki K，Shintaro Y，Shinichi T，et al.AssociationBetween Positive Human Papillomavirus Status After Conization and Disease Recurrence in Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 3[J].Journal of Obstetrics and Gynaecology of India，2021，71（1）：66-71.

[14] 王玲偉，王秀秀，柴澤英.宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者 LEEP 手術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].中國婦幼健康研究，2020，31（7）：965-968.

[15] Giorgio B，Ciro P，Valentina C，et al.Age-specificpredictors of cervical dysplasia recurrence after primary conization： analysis of 3，212 women[J].Journal of Gynecologic Oncology，2020，31（5）：e60-e65.

[16] Kalliala I，Athanasiou A，Veroniki AA，et al.Incidencean d m ortalityfr om cervical can cer and other malignancies after treatment of cervical intraepithelial neoplasia： a systematic review and meta-analysis of the literature[J].Ann Oncol，2020，31（2）：213-227.

（收稿日期：2021-10-22）