李蕾 盧園園 王倩倩 陳志紅 韓春芳

[摘要]目的 評價溴吡斯的明（PB）與可樂定單日聯(lián)合激發(fā)試驗對兒童生長激素缺乏癥（GHD）的診斷價值。方法 采用前瞻性研究，選取2018年6月至2020年6月濰坊市人民醫(yī)院小兒內科就診的矮小癥患兒120例，采用隨機數(shù)字表法分成兩組，試驗組（n=61）采用PB與可樂定單日聯(lián)合激發(fā)試驗，對照組（n=59）采用經(jīng)典的胰島素與可樂定兩日序貫激發(fā)試驗，采用化學發(fā)光免疫法檢測生長激素（GH），比較兩種方法GH缺乏的陽性率及不良反應發(fā)生率，以評估該GH激發(fā)試驗的有效性和安全性。結果兩組一般資料、激發(fā)試驗GH峰值及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組GH激發(fā)試驗陽性率和不良反應陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論PB與可樂定單日聯(lián)合激發(fā)試驗和經(jīng)典胰島素耐量試驗（ITT）得出的結果具有很高的一致性，可以用于兒童GHD的診斷，是一種簡單、有效的試驗方法。

[關鍵詞]生長激素缺乏癥;生長激素激發(fā)試驗;溴吡斯的明;可樂定

[中圖分類號]R725.8

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0139-04

生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是導致矮身材的重要原因之一，在矮小癥患兒中占6%～l0%[1]，由于生長激素（growth hormone，GH）的分泌是脈沖式的，判斷GH是否缺乏，需要選擇作用機制不同的兩種藥物進行GH激發(fā)試驗。目前，以胰島素為基礎的藥物激發(fā)試驗是國際公認的金標準[2]。但胰島素激發(fā)試驗操作繁瑣，需要密切監(jiān)測血糖，而且可出現(xiàn)低血糖等嚴重不良反應[3]。本研究通過嘗試溴吡斯的明（pyridostigmine bromide，PB）與可樂定單日聯(lián)合激發(fā)試驗，與胰島素耐量試驗（insulintolerance test，ITT）和可樂定續(xù)貫激發(fā)試驗比較，以評價PB與可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗在兒童GHD中的診斷價值，并對其有效性和不良反應進行評估，為臨床應

用提供新的試驗方法。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年6月至2020年6月濰坊市人民醫(yī)院（我院）小兒內科就診的矮小癥患兒120例。男63例，女57例，年齡3～10歲，所有患兒均符合中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組2008年制定的矮小癥的診斷標準，身材矮小[身高低于同性別、同年齡第3百分位或2個標準差（SD）]，甲狀腺功能正常;臨床排除遺傳代謝性疾病、染色體異常等其他疾病[4]。采用隨機數(shù)字表法將患兒分為試驗組和對照組。試驗組61例，對照組59例，兩組患兒年齡、身高、體重比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究征得患兒監(jiān)護人的同意，并簽署知情同意書。經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：KYLL2021-03-26-2）。

1.2方法

兩組患兒均禁食8h，清晨空腹進行試驗（試驗前留置靜脈通道），試驗全程禁食。兩組患兒試驗前均抽取1ml靜脈血用于檢測基礎GH水平及胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor1，IGF-1）。試驗組患兒采用溴吡斯的明片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H31020867，60mg/片）與鹽酸可樂定片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32021681，75μg/片）單日聯(lián)合激發(fā)試驗;同時口服溴吡斯的明片1mg/kg（最大量≤60mg）和可樂定片4μg/kg（最大量≤150μg）。用藥后30、60、90、120min分別采集靜脈血1ml測GH。對照組患兒采用胰島素聯(lián)合可樂定兩日序貫激發(fā)試驗，第1天行ITT：抽完靜脈血1ml測定基礎GH后，將胰島素注射液（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，國藥準字H10890001，10ml∶400U）0.075～0.10U/kg加生理鹽水5ml稀釋后緩慢靜注，注射后30、60、90、120min分別采集靜脈血1ml測GH，每次同時取血測血糖濃度，血糖下降至基礎值的50%或絕對值≤2.6mmol/L提示激發(fā)有效。第2天行可樂定激發(fā)試驗：口服可樂定片4μg/kg（最大量≤150μg），用藥后30、60、90、120min靜脈采血1ml測GH。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1血清GH判斷方法應用MAGLUMI8000型號全自動化學發(fā)光免疫分析儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程股份有限公司）檢測血清GH值，以激發(fā)試驗中任一次測得的GH最高值作為峰值，峰值≥10μg/L為激發(fā)試驗陰性，認為GH不缺乏。峰值<10μg/L為激發(fā)試驗陽性，認為GH缺乏。

1.3.2IGF-1測定所有標本由金域醫(yī)學檢驗中心應用IMMULITE型號全自動化學發(fā)光儀（美國DPC公司），采用全自動化學發(fā)光法測定IGF-1，不同性別及年齡段有相應的參考范圍。1.3.3不良反應記錄兩組試驗中出現(xiàn)嗜睡、頭暈、疲倦、冷汗、惡心、嘔吐、腹痛等不良反應出現(xiàn)時間及例數(shù)，試驗過程中出現(xiàn)任一種不良反應判定為不良反應陽性。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患兒GH峰值、IGF-1水平比較

兩組患兒一般資料、激發(fā)試驗GH峰值及IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。2.2兩組GH激發(fā)試驗陽性率和不良反應陽性率比較兩組GH激發(fā)試驗陽性率和不良反應陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3討論

隨著生活質量的提高，人們對矮小兒童的關注越來越多，GHD是引起身材矮小的常見原因之一。GHD是指身高增長緩慢（嬰幼兒期<7cm/年、兒童期<5cm/年、青春期<6cm/年）;體形勻稱;智能正常;青春期可有性腺發(fā)育不良或第二性征缺如;兩種藥物GH激發(fā)試驗，GH峰值均<10ng/ml;IGF-1低于正常水平;骨齡落后實際年齡1歲以上;垂體MRI常顯示垂體前葉縮小;已排除其他原因所致的矮身材[5]。

下丘腦-垂體-GH-IGF-1軸為人體重要的內分泌代謝軸，在調節(jié)GH分泌中起至關重要作用，GH和IGF-1是生長發(fā)育的主要激素調節(jié)因子[6]。近年來，IGF-1與矮小癥的研究很多，IGF-1既有胰島素樣合成代謝作用，又有多肽的促生長作用，是由一個IGF-1分子、一個IGF結合蛋白-3分子和一個不穩(wěn)定亞單位分子組成的三元復合體，血清IGF-1半衰期長，無脈沖式分泌和晝夜節(jié)律變化，在血液中水平相對穩(wěn)定，能較好地反映內源性GH的分泌狀態(tài)，是診斷GHD較好的篩選工具[7-8]，但IGF-1的檢測受多種因素的影響，需結合臨床綜合評估。

GH激發(fā)試驗是診斷GHD的重要手段。由于GH的合成及分泌受下丘腦生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素抑制激素（GHIH）的雙重控制，呈脈沖式分泌，晝夜波動較大，而且生理狀態(tài)下受運動、睡眠、飲食和血糖等因素影響，一次隨機檢測的血清GH水平不足以反映垂體分泌GH的功能，對診斷GHD意義不大[9-10]。因此，評價GH是否缺乏，需行GH激發(fā)試驗。由于GH激發(fā)試驗的準確性可受藥物激發(fā)效能、受試者年齡、青春期及代謝狀況等多種因素影響，一種藥物激發(fā)試驗可能存在15%的假陽性率，臨床上常使用作用機制不同的兩種藥物聯(lián)合激發(fā)，一種興奮GHRH（如可樂定或左旋多巴），另一種抑制GHIH（如吡啶斯的明、精氨酸或胰島素）[11]。通常認為，采用聯(lián)合藥物激發(fā)會優(yōu)于單藥激發(fā)，而且不同作用途徑的兩種藥物激發(fā)效果可能更好[12]。

ITT是促進GH分泌的強烈刺激因素，當血糖低于基礎值的50%以上或絕對值≤2.6mmol/L時，GH會明顯升高，目前國際上公認以ITT為基礎的聯(lián)合激發(fā)試驗是GH激發(fā)試驗的標準試驗。但靜脈注射胰島素后可出現(xiàn)疲倦、面色蒼白、頭暈及冷汗等低血糖癥狀，嚴重時可出現(xiàn)死亡[13]，故行此試驗時要謹慎，需在醫(yī)護人員密切監(jiān)測血糖下進行。可樂定是選擇性α腎上腺受體激動劑，作用于下丘腦，可促進GHRH分泌，促進GH的釋放，而且不良反應輕微，可引起嗜睡、惡心和輕度血壓下降[14]。PB為膽堿酯酶抑制劑，主要通過抑制GHIH釋放促進GH釋放，同時增強垂體對GHRH的反應，是一種較強的激發(fā)藥物，與胰島素不同的是，PB無明顯副作用，偶可引起腹痛、嘔吐等胃腸道癥狀[15]，且作用途徑與可樂定不同，兩者聯(lián)合使用，在理論上可增強激發(fā)效能，而且口服給藥，操作方便，可能更適合用于兒童。

本研究顯示，對于矮小癥患兒，PB聯(lián)合可樂定激發(fā)試驗的GH峰值和陽性率不低于ITT為基礎的聯(lián)合激發(fā)試驗，即不會造成更多的假陰性結果，是一種有效的GH激發(fā)方法。同時發(fā)現(xiàn)，試驗組中有13例（21.31%）出現(xiàn)頭暈、腹痛、嘔吐，多于服藥后60min出現(xiàn)，大部分癥狀輕微可忍受，一般平臥1～2h可自緩解，均無需特殊處理。對照組中，第1天行胰島素激發(fā)試驗，有16例出現(xiàn)頭暈、疲倦等不適，多在用藥后30～60min出現(xiàn)，平臥30min至1h緩解;2例出現(xiàn)面色蒼白、冷汗等低血糖癥狀，口服糖水后約10min緩解。第2天可樂定激發(fā)試驗，3例于服藥后60～90min出現(xiàn)嗜睡、惡心等不良反應，平臥1h后可自行緩解。兩組不良反應陽性率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結果表明，該方法是一種安全的GH激發(fā)方法。

經(jīng)典的ITT聯(lián)合可樂定試驗方法需要分2d進行9次采血，操作繁瑣，而PB與可樂定試驗僅需同時口服兩種藥物，1d內抽血5次即可完成，而兩種試驗方法在有效性與安全性上無明顯區(qū)別。因此，該試驗單日一次激發(fā)試驗操作簡單，可減少采血次數(shù)、簡化操作流程，且無嚴重不良反應，在門診即可進行，不僅減輕家長經(jīng)濟負擔與顧慮，還可以增加患兒的依從性，具有可行性和合理性，是一種有效、簡單、安全的檢測方法，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2021-12-23）