趙有飛，石春燕，周學(xué)超，丁會(huì)蓮

（甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院內(nèi)分泌科，甘肅 武威 733000）

我國(guó)2型糖尿?。―iabetesMellitus,Type2,T2DM）患者占糖尿病人群的90%以上，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查可知，21.3%將會(huì)發(fā)展為糖尿病腎病，且人數(shù)已達(dá)到0.24億人，糖尿病腎病已經(jīng)成為慢性腎臟疾病的主要病因[1]，糖尿病腎病患者壽命比預(yù)期明顯下降，男性減少14.8年，女性減少16.9年[2]。T2DM患者的各器官組織長(zhǎng)時(shí)間處在一種血糖偏高的環(huán)境中，可對(duì)腎臟造成長(zhǎng)期慢性的損害。2型糖尿病腎臟的病變，多以微血管慢性損害為主要特征的腎小球病變，可發(fā)展為終末期腎病。國(guó)際上建議用DKD（Diabetic Kidney Disease）替代傳統(tǒng)DN（Diabetic Nephropathy）作為糖尿病腎病的英文專業(yè)術(shù)語(yǔ)表達(dá)[3]。當(dāng)病情進(jìn)入中晚期，并沒有有效的診療方案，因而在DKD初期盡可能早地對(duì)其診斷，并通過嚴(yán)格控制血糖、避免接觸可導(dǎo)致腎損害的其他因素等干預(yù)措施，來控制病情的進(jìn)展，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，有效減輕患者的精神心理壓力及醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可提高此類患者的存活率和生活水平。臨床中持續(xù)性尿白蛋白肌酐比值升高、腎小球?yàn)V過率（Glomerular Filtration Rate,GFR）升高是公認(rèn)的判斷T2DM患者腎臟功能的診斷指標(biāo)，但持續(xù)性尿白蛋白肌酐比值需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)隨訪，臨床實(shí)施效率較慢，且GFR在早期糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用價(jià)值較弱［4］。目前，尿素（BUN）、血肌酐（Scr）和24 h尿蛋白定量（UAER）也是臨床上評(píng)估糖尿病腎損害的常用且相對(duì)簡(jiǎn)易的相關(guān)指標(biāo)。但當(dāng)DKD患者發(fā)生早期病變，腎臟輕度受損時(shí)，因腎臟本身的儲(chǔ)存代償功能，可使血清BUN、Scr和UAER的水平不升高或僅輕度升高，可見以上指標(biāo)在DKD的早期診斷中敏感性及準(zhǔn)確性均偏低。結(jié)合多項(xiàng)研究分析，同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）及胱抑素C（Cystatin c,Cys C）是2型糖尿病性血管病變獨(dú)立存在的危險(xiǎn)因子，廣泛參與DKD整個(gè)疾病的進(jìn)展過程[5-6]。本研究擬通過對(duì)血清Hcy、Cys C在DKD患者體內(nèi)的水平檢測(cè)，進(jìn)一步探究當(dāng)2型糖尿病腎病患者腎臟病變處于早期階段時(shí)，兩者的變化與臨床運(yùn)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2020年1月—2020年9月期間在甘肅省武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者75例作為研究對(duì)象。因24 h UAER與尿蛋白肌酐比值在臨床有同等的診斷價(jià)值，故依據(jù)UAER的大小將其分成a組單純糖尿病組（40例）和b組糖尿病腎病組（35例）。對(duì)照組篩選自正常體檢人群（45例）。入組要求：a組全體入組對(duì)象符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2019年版）》中T2DM的診斷要求，其中男性23例、女性17例；年齡36～75歲，平均（48±4）歲。b組（UAER＞30 mg/24 h），其中男性16例、女性19例；年齡39～76歲，平均（44±5）歲。對(duì)照組，其中男性24例、女性21例；年齡31～74歲，平均（35±3）歲，全體對(duì)照組成員從同期在本院體檢中心檢查之后的健康人群中挑選，并要求UAER＜30 mg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前3月曾服用過對(duì)糖代謝有影響，可以使血糖繼發(fā)性升高的藥物；②合并有嚴(yán)重的心、肝、脾、肺等系統(tǒng)疾病，伴有泌尿道感染、惡性腫瘤等消耗性疾病；③存在其他影響胰島功能的原因，胰腺炎病史，胰腺腫瘤病史；④近期使用過干擾腎臟排泄、濾過及內(nèi)分泌功能的相關(guān)藥物；⑤入組前3月服用過葉酸片等影響Hcy代謝的藥物；⑥研究對(duì)象不能排除其他原發(fā)性或繼發(fā)性的腎病。本研究回顧性分析兩組對(duì)象的病例資料，研究?jī)?nèi)容上報(bào)于本院臨床研究倫理委員會(huì)并通過了倫理審查及培訓(xùn)，倫理委員會(huì)全程參與協(xié)調(diào)和指導(dǎo)，全體參與研究的對(duì)象均知曉并且自愿簽署了知情書。3組對(duì)象的基礎(chǔ)資料（性別、年齡等）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 檢測(cè)方法

本研究挑選的全體觀察對(duì)象均采用醫(yī)院常規(guī)的檢驗(yàn)方法，患者入院后在進(jìn)行臨床干預(yù)治療前禁食10 h，隨后抽取空腹時(shí)靜脈血5 mL，采血后于30 min內(nèi)采用循環(huán)酶法，使用日立生化分析儀7180800 T/H檢測(cè)血清Hcy、BUN、Scr，避免因血標(biāo)本在室溫環(huán)境轉(zhuǎn)運(yùn)途中存放時(shí)間過長(zhǎng)，導(dǎo)致指標(biāo)升高影響研究結(jié)果。用免疫比濁法檢測(cè)Cys C。用放射比濁法檢測(cè)UAER，收集參與研究對(duì)象的24 h尿液總量，混勻后取其中10 mL進(jìn)行檢驗(yàn)。入組對(duì)象的標(biāo)本檢驗(yàn)所得數(shù)據(jù)均通過醫(yī)院專業(yè)的檢驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行操作并經(jīng)審核后上傳化驗(yàn)結(jié)果。各項(xiàng)標(biāo)本的檢測(cè)均采用同批試劑，且檢驗(yàn)儀器均通過定期校準(zhǔn)。

1.3 觀察內(nèi)容

收集參與研究的3組數(shù)據(jù)，記錄各組中Hcy、Cys C、BUN、Scr、UAER檢測(cè)值，將各組數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

陽(yáng)性：Hcy＞20 u m ol/L、Cys C＞1.19 mg/L。二者聯(lián)合檢測(cè)，其中只要有一項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性就可以判斷2型糖尿病患者腎臟受到損傷，結(jié)果為陽(yáng)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)均經(jīng)過SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料各組間率（%）的對(duì)比使用χ2檢驗(yàn)。為計(jì)量資料，組間數(shù)據(jù)對(duì)比用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間Hcy、Cys C、Scr、BUN、UAER水平比較

不論UAER值的大小，a組和b組中Hcy、Cys C、Scr、BUN檢測(cè)值均顯著高出對(duì)照組（P＜0.05）。當(dāng)UAER為陽(yáng)性時(shí)，血清中Scr、BUN、Hcy、Cys C水平更高（P＜0.05），見表1。

表1 3組對(duì)象Hcy、CysC、Scr、BUN、UAER數(shù)值對(duì)比

2.2 單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率比較

a組Hcy、Cys C陽(yáng)性率分別為：20%、25%。b組Hcy、Cys C陽(yáng)性率分別為：74.3%、80.0%。聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率a組40.0%，b組88.6%。由此可以得出b組陽(yáng)性率明顯比a組高，二者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)陽(yáng)性率均比a組、b組單獨(dú)檢測(cè)時(shí)高，見表2。

表2 各組血清中Hcy、Cys C陽(yáng)性率及聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性率結(jié)果比較 例（%）

3 討論

2型糖尿病腎病患者因機(jī)體組織長(zhǎng)期處于一種血糖水平高于正常范圍的環(huán)境中，導(dǎo)致腎臟微血管病變，且血糖越高腎損害越嚴(yán)重，病情進(jìn)展更快，其全腎組織均可被累及。臨床中主要表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿和（或）GFR進(jìn)行性下降。研究顯示，我國(guó)DKD的知曉率在20%以下，且治療率達(dá)不到50%，這種高血糖狀態(tài)，如果得不到及時(shí)的診斷和治療，將會(huì)誘發(fā)各系統(tǒng)疾病，甚至心、腦、腎等臟器的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上致死率比較高。但DKD的發(fā)病比較隱匿，當(dāng)患者BUN、Scr和UAER開始出現(xiàn)異常時(shí)，表示腎臟已經(jīng)發(fā)生了明顯的器質(zhì)性和功能性損害，且已處于不可逆階段，所以臨床上早期診斷、盡早綜合性干預(yù)治療可以明顯改善DKD患者生存質(zhì)量，降低其病死率。鑒于此，本研究欲通過對(duì)DKD患者血清Hcy和Cys C水平的分析，來探究二者在DKD病情的早期階段，在評(píng)估病情發(fā)展及早期診療方面的臨床運(yùn)用價(jià)值。

Hcy在正常人體中含量很少，屬于一種含硫氨基酸，主要在腎臟合成代謝，經(jīng)腎臟過濾后幾乎均被重吸收，少量通過肝臟代謝。Hcy對(duì)糖尿病腎病的影響機(jī)制可能為以下幾個(gè)方面[7]：①通過氧化應(yīng)激破壞腎小球微血管內(nèi)皮，進(jìn)一步導(dǎo)致動(dòng)脈血管斑塊及粥樣硬化的產(chǎn)生；②影響機(jī)體凝血系統(tǒng)的功能，使血小板黏附、聚集增加，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟微血管硬化；③干擾血脂代謝過程，促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁，對(duì)血管硬化的發(fā)生及血栓的形成有明顯促進(jìn)作用；④糖尿病引起腎臟病變后會(huì)影響Hcy的代謝，可以使血清Hcy升高，當(dāng)患者體內(nèi)Hcy升高后又會(huì)加重腎臟微血管病變，最終導(dǎo)致蛋白尿增加，這樣惡性循環(huán)可導(dǎo)致腎臟病變逐漸加重。從本研究DKD患者的Hcy檢測(cè)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，b組患者Hcy水平均高于該值范圍的最大值，并經(jīng)過分析可知糖尿病腎病進(jìn)展階段越晚，Hcy水平越高。本研究分析得出，a組、b組研究對(duì)象的Hcy檢測(cè)水平比對(duì)照組明顯較高，對(duì)比結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；通過對(duì)b組血清Hcy結(jié)果與其24 h尿蛋白定量、肌酐水平、尿素水平相關(guān)性分析可知，各指標(biāo)存在明顯正相關(guān)關(guān)系，且隨著UAER值的增大，血清Hcy水平會(huì)同步升高，可見糖尿病腎病嚴(yán)重程度越高的患者Hcy水平便越高。綜上可知，血清Hcy可較敏感的反應(yīng)DKD的早期病變，進(jìn)一步為早期診斷提供參考依據(jù)，指導(dǎo)臨床盡早干預(yù)治療，延緩病情的進(jìn)展。

血清Cys C是體內(nèi)的小分子分泌性蛋白質(zhì)，年齡、體重、身高、血脂、肝功能等外界因素基本不會(huì)影響其在體內(nèi)含量，只能通過腎臟的濾過和重吸收功能清除，當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降時(shí)，Cys C在腎臟中的重吸收受到影響，會(huì)導(dǎo)致血中Cys C的水平上升，且病情越嚴(yán)重，Cys C值越高，因而可以較準(zhǔn)確地反應(yīng)腎小球?yàn)V過功能，是評(píng)估腎小球?yàn)V過功能較為理想的內(nèi)源性檢驗(yàn)指標(biāo)，能在腎功能受損早期，較為敏感地反映腎小球?yàn)V過功能開始下降[8]。Cys C會(huì)影響半胱氨酸在體內(nèi)的活性，通過干預(yù)中性粒細(xì)胞的吞噬與趨化作用來參與到機(jī)體的炎癥反應(yīng)中，并破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步加重血管硬化的發(fā)生[9]，對(duì)DKD的病情發(fā)展有明顯促進(jìn)作用。尿素作為評(píng)估腎功能的常用指標(biāo)，易受消化系統(tǒng)疾病、甲亢、手術(shù)、燒傷、急性傳染病及各種原因?qū)е碌哪蚵饭Ｗ璧纫蛩赜绊?，且在DKD的早期階段BUN、Scr大多處于正常范圍，而血清Cys C值已經(jīng)開始升高，并隨著UAER水平的上升，Cys C值逐漸增大，可見Cys C在評(píng)估糖尿病腎病早期病變的相關(guān)指標(biāo)中敏感性更高。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，DKD患者的病情進(jìn)展程度與Cys C濃度有明顯正相關(guān)關(guān)系，比Scr、BUN能更好地反應(yīng)GFR。綜合以上分析可知，Cys C可以運(yùn)用到糖尿病腎病的早期診治中，且Cys C作為評(píng)判GFR的指標(biāo)操作簡(jiǎn)便，臨床實(shí)用性高，且具有較為理想的準(zhǔn)確性。

根據(jù)國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究[10-11]，在對(duì)T2DM患者體內(nèi)血清Hcy和Cys C水平進(jìn)行分析得出，DKD患者的血清Hcy和Cys C水平與DKD的分期存在正相關(guān)關(guān)系，高血清Hcy和Cys C可作為DKD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與UAER值呈正相關(guān)。可見本研究得出的結(jié)論與上述研究結(jié)果基本一致。本研究通過對(duì)本院75例T2DM患者與45例健康體檢對(duì)象進(jìn)行分析得出研究結(jié)論：3組研究對(duì)象檢測(cè)所得Hcy與Cys C數(shù)值，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可以進(jìn)一步推斷出血清Hcy、Cys C水平與T2DM患者腎臟病變的程度明顯相關(guān)，隨著病情進(jìn)展逐漸升高，因此在T2DM人群及已經(jīng)發(fā)展為DKD的患者中，應(yīng)積極對(duì)血清Hcy和Cys C定期監(jiān)測(cè)，且兩者聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值更高，若指標(biāo)出現(xiàn)異常，應(yīng)盡早綜合評(píng)估病情，積極給予臨床干預(yù)治療，延緩病情的發(fā)展，降低病死率，該指標(biāo)可彌補(bǔ)臨床中對(duì)DKD早期病情評(píng)估依據(jù)不足的情況，對(duì)2型糖尿病腎病的早期診療有重要意義。