林燕金，吳格立，林小敏，王智鈞，李金庭，丁燕晶 (廣東醫(yī)科大學附屬東莞市厚街醫(yī)院，廣東 東莞 523945)

膿毒血癥是由感染引起的宿主反應失調，進而導致循環(huán)功能障礙及器官功能損害的癥候群。嚴重膿毒血癥是臨床常見的危重癥，可導致多器官功能衰竭以及感染性休克，病情危重，死亡率高[1]。有研究指出膿毒血癥患者存在不同程度的細胞免疫功能紊亂或損害，出現T淋巴細胞反應性降低或無反應狀態(tài)為特征的免疫抑制[2]，調節(jié)宿主免疫反應可能有助于治療全身感染和恢復器官功能。胸腺肽α1可以進行免疫調理，恢復淋巴細胞各亞群之間平衡。本研究觀察應用胸腺肽α1治療嚴重膿毒血癥對T淋巴細胞比例以及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年5月～2021年7月在我院重癥醫(yī)學科確診為嚴重膿毒血癥患者40例為研究對象，年齡18歲及以上，符合嚴重膿毒血癥診斷標準，即膿毒血癥合并器官功能障礙、組織灌注不良或者低血壓。排除標準：①惡性腫瘤晚期患者；②合并免疫系統疾病；③長期應用免疫抑制劑患者。所有患者進入重癥醫(yī)學科后均進行多功能心電監(jiān)護，記錄每小時尿量，進行APACHE Ⅱ評分，檢查血常規(guī)、C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、肝腎功能、心肌酶、凝血功能、乳酸(Lac)、腦鈉肽前體、雙側外周血培養(yǎng)等指標。40例患者中，男 29例,女 11例,年齡(52.6±15.8)歲。病因構成：腹腔感染10例，重癥肺炎10例，急性腎盂腎炎4例，肛周膿腫2例，皮膚軟組織感染4例，原發(fā)血流感染6例，中樞神經系統感染2例，急性梗阻性膽管炎2例。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者本人或家屬簽署知情同意書。

1.2方法：40例嚴重膿毒血癥患者隨機分為對照組與研究組各20例，兩組患者均進行常規(guī)抗感染、液體復蘇、呼吸循環(huán)支持等對癥治療，監(jiān)測血常規(guī)、PCT、CRP等常規(guī)項目，研究組除上述處理后并采用注射用胸腺肽α1(1.6 mg，皮下注射，每周2次。批號：PC1016，PC1018，生產廠家：意大利培森藥廠)治療。通過流式細胞學檢測患者入院后第1天、第3天、第5天、第7天T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+)變化。

1.3觀察指標：監(jiān)測兩組患者白細胞計數(WBC)、CRP、PCT、Lac等炎性反應指標。觀察兩組患者干預后(入院后第3天、第5天、第7天)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+變化，以及血流動力學、血管活性藥物用量、休克持續(xù)時間以及住ICU時間、死亡率變化。

1.4統計學處理：所有數據采用SPSS20.0統計學軟件進行分析處理，計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1應用胸腺肽α1 治療前后兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比較：應用胸腺肽α1干預前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+兩組差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+明顯升高，CD8+明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 應用胸腺肽α1 治療前后研究組與對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+水平比較

2.2應用胸腺肽α1治療前后兩組WBC、CRP、PCT、Lac水平變化：兩組治療前WBC、CRP、PCT、Lac水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組WBC、CRP、PCT、Lac水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 應用胸腺肽α1治療前后研究組WBC、CRT、PCT、Lac水平比較

2.3應用胸腺肽α1治療前后兩組心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、去甲腎上腺素用量變化比較：治療前研究組與對照組MAP、HR、去甲腎上腺素用量比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組MAP、HR、去甲腎上腺素用量比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 應用胸腺肽α1 治療前后，研究組與對照組HR、MAP、去甲腎上腺素用量變化

2.4應用胸腺肽α1治療后兩組休克持續(xù)時間及住ICU時間、死亡率臨床比較：應用胸腺肽α1治療前后，研究組與對照組休克持續(xù)時間及住ICU時間、死亡率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 應用胸腺肽α1 治療后研究組與對照組休克持續(xù)時間及住ICU時間、死亡率變化

3 討論

膿毒血癥是由細菌感染引起的全身炎性反應綜合征,而嚴重膿毒血癥可導致器官功能衰竭及膿毒癥性休克，引起死亡率升高[3]，盡管實施了膿毒血癥治療指南建議，但嚴重膿毒血癥仍與高死亡率相關。膿毒血癥的發(fā)病機制尚未完全明確，它涉及到復雜的全身炎性反應失調、免疫功能紊亂、凝血障礙、組織受損等多個方面[4]，本質在于炎性反應失控和免疫抑制，而免疫功能紊亂在嚴重膿毒癥發(fā)病機制中起著關鍵作用。膿毒血癥時多種病原微生物入侵，激活體內炎性反應細胞，同時因為膿毒血癥患者存在不同程度的細胞免疫功能紊亂，導致CD4+T淋巴細胞活化并釋放大量抗炎因子。細胞免疫功能紊亂主要表現在T淋巴細胞凋亡及功能抑制[5]。CD4+表示輔助性誘導性T細胞亞群，國外有研究發(fā)現，膿毒血癥患者免疫功能受抑制，主要為CD4+T淋巴細胞減少，CD4+越低，病情越嚴重[6]。CD8+表示抑制性和細胞毒性T細胞亞群，CD4+/CD8+在一定程度上反映機體的細胞免疫狀態(tài)。CD3是所有總T細胞，CD3高表示總T細胞較高。免疫抑制的出現使得膿毒癥患者易于并發(fā)感染，并使感染難于控制，導致病情惡化。大量炎性反應因子釋放，導致血中白細胞介素、CRP、腫瘤壞死因子、pct等明顯升高，造成組織器官損傷。

目前對嚴重膿毒血癥患者常進行免疫調節(jié)治療，恢復淋巴細胞各亞群之間平衡。臨床常用的免疫應答增強劑胸腺肽α1(Thymosin alpha-1)，是由 28個氨基酸組成的注射用小分子多肽類免疫制劑，是一種天然存在的肽激素，對維持機體穩(wěn)態(tài)至關重要，長期以來一直被認為可以修飾、增強和恢復免疫功能。它已被化學合成并用于免疫系統受阻或故障的疾病。胸腺肽α1能促進T淋巴細胞增殖,增強T淋巴細胞功能，調節(jié) T 淋巴細胞亞群構成。它屬于雙向免疫調節(jié)劑，能夠更好地維持機體的免疫平衡，在外國學者Dominari A的研究中，發(fā)現胸腺肽α1可以作為抑制膿毒血癥和許多感染的發(fā)病率和死亡率的手段，它可以通過修復淋巴細胞免疫過度激活引起的損傷以及防止 T 細胞過度激活[7]。胸腺肽α1并可以誘導 B 淋巴細胞分化,促進抗體生成[8],調節(jié)免疫應答，提升機體的抵抗力，有效抗感染和改善病情。越來越多的證據表明，血清胸腺肽α1水平在以免疫和/或炎性反應失調為特征的感染性疾病中明顯降低[9]。韓林等[10]學者研究表明，在應用胸腺肽α1免疫調理前，T細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+、CD3+呈低水平，提示機體免疫功能受到抑制，應用胸腺肽α1免疫調理后T淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+、CD3+顯著提高，免疫功能改善。在一項膿毒血癥隨機對照試驗[11]中，薈萃分析顯示胸腺肽α1 組與常規(guī)治療對照組相比，淋巴細胞亞群 CD3、CD4受到胸腺肽α1 治療的有益影響，APACHE II評分明顯降低，死亡率顯著降低。本研究顯示，應用胸腺肽α1治療前對照組和研究組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+偏低，CD8+較高，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，但應用胸腺肽α1治療一周后復查，研究組CD4+、CD4+/CD8+、CD3+明顯升高，CD8+明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，但對照組經過常規(guī)治療一周后指標雖有改變，但差異并不明顯。有研究[12]表明，CD4+升高，CD4+/CD8+比值升高提示機體免疫亢進。胸腺肽α1不僅能進行免疫調節(jié)，同時具有抑制炎性介質釋放、改善機體微循環(huán)等作用[13]。鄭細優(yōu)等[14]學者研究指出，應用胸腺肽α1治療膿毒血癥后，患者血流動力學及生命體征穩(wěn)定優(yōu)于對照組，WBC、PCT 水平均顯著低于對照組,血管活性藥物停用時間、休克逆轉時間均顯著低于對照組，考慮與胸腺肽α1提高免疫功能，降低了炎性反應所致組織損傷，促進了患者轉歸。在另一項胸腺素 α1 對嚴重膿毒癥 (ETASS) 療效的多中心、單盲、隨機和對照試驗[15]中，胸腺素 α1 組和對照組28 d內任何原因的死亡率分別為26.0%和35.0%，P=0.049，提示胸腺肽α1可以降低嚴重膿毒血癥患者的死亡率。本研究中，研究組患者WBC、CRP、Lac、PCT均低于對照組，血流動力學穩(wěn)定及休克改善時間，血管活性藥物用量均低于對照組，住ICU時間明顯短于對照組，死亡率明顯低于對照組，與鄭細優(yōu)、林攻平等[14，16]學者研究一致，表明胸腺肽α1不僅可促進T淋巴細胞亞群功能的恢復，并可以抑制炎性反應因子的過度表達，可有效改善膿毒血癥患者的臨床療效和生理指標。以胸腺肽α1為代表的免疫療法對嚴重膿毒癥的治療帶來了新的希望[17]。

綜上所述，胸腺肽α1治療嚴重膿毒血癥，并聯合T淋巴細胞亞群分析，有助于增強機體的免疫防御作用[18]，調節(jié)T淋巴細胞亞群[19]，降低炎性反應因子水平，改善膿毒癥性休克，降低嚴重膿毒血癥患者死亡率，改善預后。