潘志格，柳志巧，王順鑫，張曉敏，孫丕云，毛燕萍#

1中山大學腫瘤防治中心放療科，廣州 510060

2柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545000

初診無轉移的鼻咽癌患者首選調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT），隨著影像技術的不斷發(fā)展，MRI能清晰準確地識別鼻咽病灶和轉移淋巴結。基于MRI、CT的IMRT技術的應用日益成熟，在保證腫瘤照射劑量的同時，最大可能地降低周圍正常器官受照劑量是目前鼻咽癌放射治療的主要目的。鼻咽黏膜含有豐富的淋巴管網，咽后淋巴結是其最重要的淋巴引流通路之一[1]。基于MRI檢查，鼻咽癌初診時咽后淋巴結轉移發(fā)生率高達70%～86%[1-2]。因此，基于常規(guī)二維放療技術制訂的放射治療腫瘤協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0225和 RTOG 0615對鼻咽癌淋巴結引流區(qū)臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）的勾畫范圍包括了頸部淋巴結引流區(qū)及上至顱底下至舌骨水平的咽后淋巴結。但大宗病例的文獻報道顯示，鼻咽癌的咽后淋巴結轉移主要發(fā)生在外側組，內側組轉移率低于1%[3]，常規(guī)全咽后淋巴結區(qū)域預防照射可能導致不必要的照射，且可能導致與內側組咽后淋巴結區(qū)域毗鄰的口腔、咽縮肌和喉受到高劑量的照射。減少口腔照射劑量有利于減輕急性口腔黏膜反應。但有研究顯示，咽縮肌和喉的受照射劑量與吞咽困難的發(fā)生風險密切相關[4-6]。頭頸部腫瘤（非鼻咽癌）的研究結果顯示，內側組咽后淋巴結不常規(guī)進行預防照射可以降低吞咽困難的發(fā)生風險，但不影響患者的預后[7]。鼻咽癌內側組咽后淋巴結不接受預防性照射對預后是否有影響目前尚未見相關報道。本研究通過對比分析鼻咽癌內側組咽后淋巴結預防照射與不預防照射患者的生存率、相關結構劑量、不良反應的差異，探討鼻咽癌內側組咽后淋巴結不預防照射的可行性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月至2015年11月中山大學腫瘤防治中心初診無遠處轉移的鼻咽癌患者。納入標準：①第7版國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）/美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期為Ⅰ～Ⅳ期；②MRI檢查顯示無內側組咽后淋巴結轉移；③年齡18～80歲；④生存期﹥6個月。排除標準：①存在遠處轉移；②既往診斷為惡性腫瘤；③既往接受過放療、化療、靶向治療；④存在放療、化療禁忌證。依據納入和排除標準，本研究共納入183例未接受內側組咽后淋巴結預防照射的患者，作為觀察組，依據性別、T分期、N分期和M分期分別進行1∶1配對，選取接受過內側組咽后淋巴結預防照射的183例患者，作為對照組。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 靶區(qū)勾畫及處方劑量 原發(fā)灶鼻咽大體腫瘤體積（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx）的勾畫參考體格檢查、鼻咽鏡檢查及影像學檢查[包括CT、MRI及正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT]結果，頸部轉移淋巴結大體腫瘤體積（gross tumor volume of the cervical lymph node，GTVnd）的勾畫參考頸部MRI檢查結果。GTVnx處方劑量為70～74 Gy/33 f，GTVnd處方劑量為68～70 Gy/33 f。高危CTV，即CTV1，為大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）原發(fā)灶和咽后淋巴結向前、上、下、雙側方向外擴0.5～1.0 cm及向后外擴0.2～0.3 cm，包括鼻咽的全部黏膜及黏膜下5 mm，CTV1處方劑量為60 Gy/33 f。低危CTV，即CTV2，包括CTV1向前、上、下、雙側方向外擴0.5～1.0 cm及向后外擴0.2～0.3 cm的區(qū)域和頸部需要預防性照射的淋巴結引流區(qū)，處方劑量為54～56 Gy/33 f。CTV2需包括整個鼻咽腔、鼻腔和上頜竇后1/3、咽旁間隙、翼腭窩、斜坡前1/3（如斜坡受侵則包括整個斜坡）、蝶竇底壁、破裂孔和雙側卵圓孔。所有患者無論是否存在淋巴結轉移，CTV2均需包括雙側Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa區(qū)淋巴結引流區(qū)，然后根據實際淋巴結轉移情況預防性照射1～2個淋巴結引流區(qū)。觀察組患者CTV2需包括雙側外側組咽后淋巴結引流區(qū)，對照組CTV2常規(guī)包括從顱底至舌骨上緣的全組咽后淋巴結引流區(qū)。兩組患者均采用全程同步加量IMRT進行根治性放射治療。

1.2.2 化療 觀察組3例Ⅰ期的患者未接受化療，180例（98.4%，180/183）患者接受了以鉑類藥物為基礎的化療。對照組3例Ⅰ期患者、7例Ⅱ期患者及4例75歲以上高齡患者未接受化療，其余169例（92.3%，169/183）接受了化療。兩組患者主要采用誘導化療、同期化療、輔助化療聯合同期化療的治療模式。同期化療主要選用鉑類單藥化療，誘導化療及輔助化療主要采用多西紫杉醇+鉑類（TP）方案或吉西他濱+順鉑（GP）方案。

1.3 隨訪方法及觀察指標

治療結束后對所有患者進行隨訪，2年內每3個月隨訪1次，2～3年每3～6個月隨訪1次，隨后每年隨訪1次直至患者死亡。隨訪采用到院復查的方式，患者需進行體格檢查、電子鼻咽鏡、鼻咽及頸部MRI、胸部CT或X線、腹部彩超或CT及EBV-DNA檢測，必要時行骨掃描和PET/CT檢查，記錄主要觀察指標，包括無局部復發(fā)生存率（local relapse free-survival，LRFS）、區(qū)域無復發(fā)生存率（regional recurrence-free survival，RRFS）、無遠處轉移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）和總生存率，局部復發(fā)時間指自治療開始至患者出現局部復發(fā)的時間，區(qū)域復發(fā)時間指自治療開始至患者出現區(qū)域復發(fā)的時間，遠處轉移時間指自治療開始至患者出現遠處轉移的時間，總生存時間指自治療開始至患者死亡或末次隨訪日期的時間。隨訪期間，記錄兩組患者的次要觀察指標，包括口腔和喉的平均受照射劑量、急性黏膜反應以及晚期放射損傷（口干、吞咽困難）發(fā)生情況。急性黏膜反應、口干和吞咽困難采用美國腫瘤放射治療協會（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）[8]標準（2.3版）進行評估。急性黏膜反應：0級，無變化；Ⅰ級，充血、可有輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥；Ⅱ級，片狀黏膜炎，或有血清炎性分泌物，可有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥物；Ⅳ級，潰瘍、出血、壞死。口干：0級，無癥狀；1級，輕度口干，對刺激有反應；2級，中度口干，對刺激反應差；3級，完全口干，對刺激無反應；4級，纖維化。吞咽困難：0級，無癥狀；1級，輕度吞咽固體食物困難；2級，不能正常進食固體食物，主要進食半固體食物；3級，只能進食流食；4級，壞死、穿孔、瘺。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對所有數據進行統計分析，正態(tài)分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；計數資料采用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

兩組患者均183例，其中男134例，女49例；T分期：T1期21例，T2期25例，T3期97例，T4期40例；N分期：N0期10例，N1期83例，N2期69例，N3期21例；TNM分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期20例，Ⅲ期102例，Ⅳ期58例。觀察組患者年齡20～76歲，中位年齡51歲；世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級：Ⅰ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級179例；化療180例，未化療3例。對照組患者年齡26～77歲，中位年齡53歲；WHO病理分級：Ⅰ級0例，Ⅱ級1例，Ⅲ級182例；化療169例，未化療14例。兩組患者年齡、WHO分級比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；但兩組化療情況比較，差異有統計學意義（χ2=7.464，P=0.006）。

2.2 生存情況的比較

觀察組隨訪10～109個月，中位隨訪69個月，5年內病死26例（14.2%，26/183），9例（4.9%，9/183）出現局部復發(fā)，3例（1.6%，3/183）出現區(qū)域復發(fā)（其中2例為Ⅱ區(qū)淋巴結復發(fā)，1例為Ⅷ區(qū)腮腺組淋巴結復發(fā)，無內側組咽后淋巴結轉移），21例（11.5%，21/183）出現遠處轉移（是治療失敗最主要的原因）。對照組隨訪5～121個月，中位隨訪67個月，5年內病死28例（15.3%，28/183），10例（5.5%，10/183）出現局部復發(fā)，5例（2.7%，5/183）出現區(qū)域復發(fā)（其中1例未行化療），24例（13.1%，24/183）出現遠處轉移（其中2例未行化療）。觀察組患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率分別為94.8%、98.3%、88.5%、85.5%；對照組患者的5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率分別為94.2%、97.1%、86.7%、84.7%；兩組患者5年LRFS、RRFS、DMFS和總生存率比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。

2.3 口腔及喉照射劑量的比較

觀察組患者口腔、喉受照射劑量范圍分別為677～7331 cGy、941～7470 cGy，對照組患者口腔、喉受照射劑量范圍分別為884～7849 cGy、1477～7561 cGy。觀察組患者口腔平均照射劑量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P﹤0.01），但兩組患者口腔最小、最大照射劑量比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。觀察組患者喉最小、平均、最大照射劑量均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者口腔、喉照射劑量的比較

2.4 急性口腔黏膜反應的比較

兩組患者均按計劃完成放療，均未見Ⅳ級黏膜反應。觀察組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級急性口腔黏膜反應發(fā)生率分別為 32.8%（60/183）、54.1%（99/183）、13.1%（24/183），對照組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級急性口腔黏膜反應發(fā)生率分別為20.8%（38/183）、45.9%（84/183）、33.3%（61/183）。觀察組主要出現Ⅰ、Ⅱ級急性口腔黏膜反應，Ⅲ級急性口腔黏膜反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=20.98，P﹤0.01）。

2.5 晚期放射損傷發(fā)生情況的比較

治療結束5年后，觀察組病死26例，對照組病死28例，兩組患者均未出現3級及以上口干和吞咽困難。觀察組患者0～1級、2級口干發(fā)生率分別為79.0%（124/157）、21.0%（33/157），與對照組患者的72.3%（112/155）、27.7%（43/155）比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）；觀察組患者0～1級、2級吞咽困難發(fā)生率分別為89.8%（141/157）、10.2%（16/157），與對照組患者的83.9%（130/155）、16.1%（25/155）比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。

3 討論

本研究的主要目的是評價IMRT條件下鼻咽癌內側組咽后淋巴結不常規(guī)預防照射的可行性。本研究結果顯示，鼻咽癌內側組咽后淋巴結不常規(guī)預防照射對患者的疾病控制無明顯影響，與宗丹等[9]的研究結果相似。此外，不對內側組咽后淋巴結進行預防性照射能明顯降低口腔黏膜和喉的受照射劑量，降低Ⅲ級急性黏膜反應的發(fā)生率，2級及以上晚期口干、吞咽困難的發(fā)生率也稍有下降。由此可見，不進行鼻咽癌內側組咽后淋巴結預防照射安全可行。

按照頸部淋巴結的RTOG分區(qū)，咽后淋巴結的前界為喉黏膜之下的筋膜，后界為椎前筋膜，外界為頸內動脈內緣，內界為中線，上界為顱底，下界至舌骨體上緣，分為咽后外側組淋巴結和咽后內側組淋巴結。咽后淋巴結是鼻咽癌淋巴結轉移的首站淋巴結，初診鼻咽癌咽后淋巴結轉移率為70%～80%，從C1～3椎體，咽后淋巴結的轉移率呈遞減趨勢[10]。咽后內側組淋巴結轉移率較低，有研究顯示，咽后內側組淋巴結轉移率﹤1%，也有研究顯示，咽后內側組淋巴結轉移率僅為0.2%[2]，以上結論均基于MRI檢查。因此，鼻咽癌內側組咽后淋巴結可能可以不預防照射。

以RTOG 0615、RTOG 0225為指導的靶區(qū)勾畫指南推薦，咽后淋巴結引流區(qū)照射范圍自顱底至舌骨上緣。但國內一些腫瘤研究中心已進行了咽后淋巴結引流區(qū)靶區(qū)優(yōu)化的嘗試[9]，如福建省腫瘤醫(yī)院將內側組定義為顱底至C2上緣，外側組定義為顱底至舌骨上緣。中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院將內側組定義為顱底至C1下緣，外側組定義為顱底至舌骨上緣。目前臨床對咽后淋巴結的照射范圍至今無統一標準，且沒有臨床研究提供有力支持。Feng等[7]對淋巴結陰性的口咽癌患者從靶區(qū)中去除內側組咽后淋巴結，對局部控制沒有影響，但對于吞咽功能有很好的保護作用。本研究通過比較內側組咽后淋巴結不預防照射（觀察組）和全咽后淋巴結照射（對照組）患者的生存情況發(fā)現，兩組患者5年的LRFS、RRFS、DMFS、總生存率均無明顯差異，觀察組未出現內側組咽后淋巴結轉移。中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院將CTV1下界設定為GTV下1.0～1.5 cm或C1下緣，不包括咽后壁黏膜，相當于僅包括部分內側組咽后淋巴結，其5年局部控制率、總生存率和DMFS分別為88.8%、87.2%和77.0%[11]，與本研究結果接近。本研究中觀察組患者5年總生存率略高于對照組，可能與觀察組患者接受化療率更高有關。

初治鼻咽癌首選放療，IMRT明顯提高了鼻咽癌患者的生存率，因此，提高患者的生活質量也成為臨床關注的重點。放射性口腔黏膜炎和吞咽困難是放療中和放療后的主要不良反應之一，嚴重影響了患者的生活質量。雖然與常規(guī)二維放療相比，IMRT導致的放射性口腔黏膜炎和吞咽困難發(fā)生率已有所降低，但IMRT導致的Ⅲ級以上放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率仍較高，吞咽功能障礙的發(fā)生率為18%～50%[12-15]。內側組咽后淋巴結毗鄰口咽黏膜及與吞咽相關結構的如咽縮肌和喉，若不對該組淋巴結進行預防照射，可減少毗鄰結構的受照射劑量，有望降低口腔黏膜炎及吞咽困難的發(fā)生風險。鄭斯明等[16]研究發(fā)現，口腔黏膜反應與口腔平均劑量呈正相關，建議口腔平均照射劑量﹤40 Gy，此時口腔可以得到較好保護。目前對吞咽相關結構的照射體積或劑量限制尚不明確，Wang等[2]建議保證未受累的咽縮肌和喉的平均照射劑量﹤50 Gy，盡可能降低以上結構的平均照射劑量。但Rancati等[17]建議盡可能減少咽縮肌和喉的V60和V50。本研究觀察組患者不進行內側組咽后淋巴結的預防照射，將口腔平均照射劑量降至39.52 Gy，觀察組患者口腔平均照射劑量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P﹤0.01），Ⅲ級急性口腔黏膜反應發(fā)生率明顯降低，2級口干發(fā)生率亦有所降低，但差異無統計學意義；而喉的平均照射劑量也降至39.05 Gy，明顯低于對照組（P﹤0.01），有效保護了喉，但2級吞咽困難發(fā)生率僅略有降低，差異無統計學意義（P﹥0.05），可見除了照射劑量，仍存在其他影響吞咽功能的因素。

然而，本研究尚存在一定的局限性，本研究為回顧性研究，在對照組的選擇方面可能存在偏倚。另外，部分化療藥物對急性黏膜反應及吞咽困難也有影響，本研究未能對此進行分層分析，有待后續(xù)進一步探討。

綜上所述，在IMRT條件下，鼻咽癌內側組咽后淋巴結不常規(guī)預防照射能在保證疾病控制不受影響的同時，有效降低Ⅲ級急性口腔黏膜反應發(fā)生率，安全可行。