王一然，王怡超，陳澤宇，楊學(xué)

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，上海 200437

3海軍91991部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，浙江 舟山 316000

4上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦區(qū)中心醫(yī)院）中醫(yī)科，上海 200090

惡性腫瘤的治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，分為不同的階段，其中鞏固治療和維持治療階段對(duì)延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期具有重要意義，鞏固治療適用于早期惡性腫瘤患者，這類患者手術(shù)切除較為完全，無(wú)需輔助治療或已經(jīng)完成了輔助治療，但仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需定期復(fù)查[1]。維持治療是指晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療獲得疾病控制后，選擇性停用不良反應(yīng)大的藥物，采用低強(qiáng)度、不良反應(yīng)小的藥物進(jìn)行持續(xù)治療的一種模式[2]。研究表明，5～10年的內(nèi)分泌治療可降低雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)率[3]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變型卵巢癌患者一線治療后應(yīng)用多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]1/2抑制劑維持治療可以有效延緩腫瘤復(fù)發(fā)，進(jìn)一步證實(shí)了鞏固和維持治療的必要性[4]，但是其他腫瘤類型的鞏固和維持治療方案尚在探索中[5-6]。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院林洪生教授團(tuán)隊(duì)提出了中醫(yī)治療惡性腫瘤的5個(gè)階段，分別為中醫(yī)鞏固治療、中醫(yī)防護(hù)治療、中醫(yī)加載治療、中醫(yī)維持治療和中醫(yī)辨證治療，每個(gè)治療階段均具有不同的特點(diǎn)和作用[7]。臨床研究證實(shí)，鞏固治療和維持治療階段應(yīng)用中醫(yī)藥治療可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)總生存期[8-9]。以目前中國(guó)發(fā)病率前五位的惡性腫瘤肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌為例[10]，本文匯總中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療的研究進(jìn)展，為中醫(yī)藥參與惡性腫瘤的精準(zhǔn)防治提供全新的視角。

1 中醫(yī)藥參與惡性腫瘤鞏固和維持治療的必要性

對(duì)于術(shù)后（或輔助治療后）惡性腫瘤患者，雖然術(shù)中已經(jīng)沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的病灶，并且影像學(xué)檢查也未見(jiàn)病灶，但瘤毒易散，伏邪（癌毒）難除，機(jī)體無(wú)形之痰瘀可能再度產(chǎn)生；且正氣未復(fù)，氣陰虧虛，或夾痰夾瘀，此時(shí)鞏固治療可促使機(jī)體康復(fù)和防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[11]。中醫(yī)藥?kù)柟讨委熞苑稣秊橹?，兼以祛邪，扶正治法常?jiàn)于益氣、補(bǔ)血、養(yǎng)陰、助陽(yáng)；祛邪在于化痰、逐瘀、攻毒、清熱、軟堅(jiān)等。同時(shí)可配合加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)康復(fù)，練習(xí)八段錦、自然換氣法散步等調(diào)節(jié)情志，調(diào)理臟腑，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力。中醫(yī)藥?kù)柟讨委熖钛a(bǔ)了西醫(yī)治療的空窗期，有效改善了腫瘤預(yù)后[12]。因此，惡性腫瘤患者在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療結(jié)束后，不能一味地選擇等待觀察，而是應(yīng)該盡早地進(jìn)行中醫(yī)藥?kù)柟讨委?，?duì)于防止癌毒復(fù)發(fā)具有重要意義。

對(duì)于維持治療患者，理想的治療藥物具有有效、不良反應(yīng)小和使用方便等特點(diǎn)。這種“細(xì)水長(zhǎng)流”和“延年益壽”的維持治療模式可兼顧延長(zhǎng)腫瘤控制時(shí)間和減小不良反應(yīng)[13]。因此，在腫瘤誘導(dǎo)緩解階段有效的高強(qiáng)度化療藥物并不適用于維持治療，長(zhǎng)期以化療藥物進(jìn)行維持治療會(huì)導(dǎo)致患者自身氣血無(wú)法完全恢復(fù)，并且維持治療期間復(fù)發(fā)的腫瘤中耐藥細(xì)胞比例較高，使患者對(duì)再次誘導(dǎo)化療的反應(yīng)較差，透支后續(xù)抗腫瘤治療效果，并且研究也證實(shí)單純以化療作為維持治療手段并不能使患者臨床獲益[14]。對(duì)于經(jīng)過(guò)姑息化療后癥狀得到控制的患者，此階段邪氣雖漸消退，但仍有癌毒蟄伏體內(nèi)，此時(shí)維持治療的目的是防止腫瘤的再次進(jìn)展。中醫(yī)藥通過(guò)辨證論治和扶正祛邪在腫瘤維持治療中發(fā)揮重要作用[15]。臨床研究證實(shí)，中醫(yī)藥抗腫瘤著眼于全身臟腑、氣血和陰陽(yáng)調(diào)節(jié)，以整體觀念和辨證論治為基本原則，在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率等方面發(fā)揮重要作用[16]。

2 中醫(yī)藥參與常見(jiàn)惡性腫瘤鞏固和維持治療的研究進(jìn)展

2.1 肺癌的中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療

肺癌屬于中醫(yī)學(xué)的“肺積”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范疇，由于正氣內(nèi)虛、邪毒外侵，痰濁內(nèi)聚，氣滯血瘀，蘊(yùn)結(jié)于肺，以致肺失宣發(fā)與肅降為基本病機(jī)，以咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、氣急為主要臨床表現(xiàn)的一種惡性疾病。朱麗華等[17]分析非小細(xì)胞肺癌術(shù)后中醫(yī)藥?kù)柟讨委煂?duì)無(wú)進(jìn)展生存期的影響，以無(wú)需術(shù)后輔助治療的Ⅰ期患者為例，中藥治療后中位無(wú)進(jìn)展生存期為67.4個(gè)月，顯著長(zhǎng)于術(shù)后未進(jìn)行任何治療的患者。說(shuō)明術(shù)后長(zhǎng)期辯證運(yùn)用中藥湯劑治療能夠延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存期，延緩非小細(xì)胞肺癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。林洪生等采用多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究方法，探索中醫(yī)藥在非小細(xì)胞肺癌維持治療中的作用[18]。該研究納入姑息化療后進(jìn)入維持治療階段的患者，對(duì)照組給予化療藥物，中醫(yī)藥治療組給予中醫(yī)綜合治療方案（湯藥、中藥注射液、中成藥）維持治療。中醫(yī)藥治療組114例，中位無(wú)進(jìn)展生存期為152天，中位總生存期為593天；對(duì)照組115例，中位無(wú)進(jìn)展生存期為161天，中位總生存期為518天，兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后各時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)藥治療組患者的生活質(zhì)量評(píng)分均明顯高于照組（P﹤0.01），并且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P﹤0.05）。因此，在延長(zhǎng)生存時(shí)間方面，中醫(yī)綜合維持治療與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化療作用相當(dāng)，且中醫(yī)綜合治療方案具有提高生活質(zhì)量和降低不良反應(yīng)發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)。有研究者通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步匯總分析了中醫(yī)藥對(duì)比化療維持治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效，結(jié)果顯示，中醫(yī)藥維持治療與化療維持治療的患者在無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期方面均無(wú)明顯差異；與化療維持治療相比，中醫(yī)藥維持治療可以提高患者的中醫(yī)癥候評(píng)分和生活質(zhì)量[19]。因此，中醫(yī)藥維持治療可能是中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療選擇之一。

2.2 乳腺癌的中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療

古代中醫(yī)文獻(xiàn)記載乳腺癌為“乳巖”“乳石癰”“妒乳”等，其治法主要以扶正攻邪、調(diào)和沖任、疏肝行氣散結(jié)等為主[20]。乳腺癌術(shù)后（或輔助治療后）可根據(jù)不同分型，如氣陰兩虛、沖任失調(diào)、脾虛肝郁、氣虛血瘀及肝腎虧虛等證型，給予辨證施治，運(yùn)用參麥地黃湯、八珍湯、二仙湯、黃英桂枝加龍骨牡蠣湯、姜貝逍遙散、歸脾湯、左歸飲合二至丸等方，進(jìn)行鞏固治療[21]。有病例報(bào)道分析了1例三陰性乳腺癌患者的中醫(yī)藥維持治療結(jié)果，右乳癌改良根治術(shù)后行輔助放化療，13個(gè)月后多發(fā)轉(zhuǎn)移，一線化療后病情穩(wěn)定，未進(jìn)行相應(yīng)的靶向或內(nèi)分泌維持治療，因此采用中藥維持治療，辨證屬脾腎兩虛、余毒未盡，方以柴胡疏肝散合二至丸及萎慈方加減，無(wú)進(jìn)展生存期為60個(gè)月[22]。中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，長(zhǎng)期中藥維持治療帶來(lái)的免疫功能改善可能是患者獲得較長(zhǎng)生存期的主要原因。

2.3 胃癌的中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療

胃癌證型復(fù)雜，多因正氣內(nèi)虛，感受六淫邪毒，以及飲食不節(jié)和情志不暢等因素，使脾胃升降失常，氣血運(yùn)行不暢、津液輸布障礙，導(dǎo)致氣滯、血瘀、食積、痰濕與熱毒等久積于胃，形成癌毒[23]。一項(xiàng)研究分析了胃癌術(shù)后輔助治療后應(yīng)用中藥進(jìn)行鞏固治療的效果，結(jié)果顯示，短期（1～6個(gè)月）和長(zhǎng)期（7個(gè)月及以上）服用中藥的胃癌術(shù)后患者的平均總生存期分別為6.7年和8.0年，而未使用中藥的患者平均總生存期為4.9年。短期和長(zhǎng)期使用中藥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較未使用中藥的患者分別下降41%和59%。使用頻率最高的中草藥是黃芪，頻率最高的方劑是香砂六君子湯，因此中醫(yī)藥可作為胃癌患者術(shù)后輔助治療后的鞏固治療方法[24]。胃癌不同階段的中醫(yī)藥治療各有側(cè)重，胃癌術(shù)后輔助治療后患者多開(kāi)始正常生活，此階段治療的主要目標(biāo)為防止腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，以扶正固本、調(diào)和脾胃、祛除余毒為主，運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方二石湯（石見(jiàn)穿、仙鶴草、薏苡仁、茯苓、白花蛇舌草、制莪術(shù)、黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、丹參等）為主加減，達(dá)到健脾化痰、化瘀解毒的作用；復(fù)發(fā)時(shí)扶正補(bǔ)虛、活血化瘀；晚期益氣養(yǎng)陰、扶正補(bǔ)虛，從而改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[25]。胃癌患者化療前證型以脾胃虛寒、氣滯血瘀、氣血虧虛為主，化療后證型發(fā)生改變，胃陰虧虛證增加最多，氣血虧虛和痰濕凝結(jié)證次之，氣滯血瘀、脾胃虛寒和肝胃不和證減少。因此，胃癌的維持治療需要將養(yǎng)陰作為重點(diǎn)，并根據(jù)證型的主次，酌情加用補(bǔ)益氣血、健脾化濕、化痰散結(jié)等藥物，改善中醫(yī)證候并延長(zhǎng)生存期[26]。相對(duì)于其他腫瘤，胃癌的惡性程度較高，大多數(shù)晚期胃癌患者在標(biāo)準(zhǔn)化療期間即發(fā)生進(jìn)展，很難獲得長(zhǎng)期維持治療的機(jī)會(huì)，因此胃癌維持治療的相關(guān)研究較少。

2.4 結(jié)直腸癌的中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療

中醫(yī)古籍中無(wú)大腸癌這一病名，但對(duì)其描述可散見(jiàn)于“腸澼”“積聚”“癥瘕”等病證記載中?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)對(duì)具有高危因素的大腸癌患者采取術(shù)后輔助放化療來(lái)降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，放化療結(jié)束后進(jìn)行隨訪觀察。有研究統(tǒng)計(jì)相關(guān)文獻(xiàn)中結(jié)直腸癌的術(shù)后（或輔助治療后）證型分布頻率依次為脾腎陽(yáng)虛（23.6%）、氣血虧虛（23.2%）、脾虛濕盛（19.5%）、脾氣虧虛（16.5%）、氣滯血瘀（11.2%）和肝腎陰虛（6.0%）。鞏固治療的方劑中涉及64味中藥，其中以白術(shù)、茯苓、甘草、黃芪、黨參為代表的健脾益氣類中藥最為常見(jiàn)[27]。楊曉等[16]報(bào)道了1例直腸癌術(shù)后輔助治療后中藥?kù)柟讨委煹牟±?，以柴芍六君子湯加減疏肝健脾，化瘀解毒，獲得了5年無(wú)進(jìn)展的療效。另有研究者將符合晚期結(jié)直腸癌維持治療標(biāo)準(zhǔn)的120例患者隨機(jī)分為中藥組60例（一線維持治療9例，二線維持治療34例，三線維持治療17例）和卡培他濱組60例。中藥組脾（氣）虛證者應(yīng)用健脾益氣之四君子湯，腎（陽(yáng)）虛證者應(yīng)用溫補(bǔ)脾腎之右歸丸，陰虛證者應(yīng)用滋養(yǎng)肝腎之知柏地黃湯，血虛證者應(yīng)用補(bǔ)血生血之四物湯，氣滯證者應(yīng)用疏肝理氣、和胃降逆之大柴胡湯，濕阻證者應(yīng)用健脾利濕之苓桂術(shù)甘湯，瘀血證者應(yīng)用活血化瘀之桃紅四物湯，癌毒證者應(yīng)用抗癌解毒之龍蛇羊泉湯（龍葵、蛇莓、土茯苓、白英等）。兩組患者均持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。中藥組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，長(zhǎng)于卡培他濱組患者的2.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），而且中藥組患者的免疫功能和生活質(zhì)量均較高[28]。廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院探索了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合中醫(yī)藥對(duì)晚期結(jié)直腸癌的維持治療效果，將接受含氟尿嘧啶的標(biāo)準(zhǔn)化療患者隨機(jī)分為對(duì)照組41例（口服中藥及中成藥）和聯(lián)合組60例（在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液），聯(lián)合組患者在生活質(zhì)量、中位無(wú)進(jìn)展生存期方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），并且聯(lián)合組患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分受益率高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）[29]。此外，還有研究證實(shí)中醫(yī)藥聯(lián)合卡培他濱片維持治療晚期結(jié)直腸癌的療效優(yōu)于單純化療，可改善患者的生活質(zhì)量，減輕化療不良反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力[30]。

2.5 肝癌的中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療

肝癌屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”“肝積”“鼓脹”“黃疸”等范疇。中醫(yī)藥作為補(bǔ)充和替代治療，應(yīng)用于臨床肝癌的各階段治療中。手術(shù)是早、中期肝癌的重要治療手段，然而術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌治療失敗的重要原因，因此防止術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是提高患者生存率、延長(zhǎng)生存期的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥在防止肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有較好的療效。陳建杰教授針對(duì)正虛、氣滯、血瘀、痰濁及癌毒內(nèi)生的基本病機(jī)，通過(guò)益氣健脾、顧護(hù)中州以扶正，化濕解毒、活血軟堅(jiān)以祛邪，運(yùn)用二術(shù)解毒湯改善肝癌術(shù)后患者的臨床癥狀。其中二術(shù)解毒湯由白術(shù)、蒼術(shù)，陳皮、青皮，半枝蓮、蛇舌草，瓦楞子、炙雞內(nèi)金，丹參、炙鱉甲五個(gè)藥對(duì)組成，能夠提高患者的生活質(zhì)量[31]。對(duì)于中晚期肝癌，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是重要的治療方法之一，TACE術(shù)后的維持治療方案尚無(wú)共識(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，肝癌TACE術(shù)后通過(guò)中藥內(nèi)服和外敷進(jìn)行維持治療，可明顯改善患者發(fā)熱、食欲不振、惡心嘔吐、右上腹痛等癥狀，且能夠改善患者的肝功能，提示TACE術(shù)后應(yīng)用中藥輔助治療具有一定的療效，安全性較好，但是該研究的不足是未觀察中醫(yī)藥維持治療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的影響[32]。

3 中醫(yī)藥在腫瘤鞏固和維持治療中的挑戰(zhàn)

中醫(yī)藥的抗腫瘤作用被越來(lái)越多的研究證實(shí)，已經(jīng)成為腫瘤綜合治療的組成部分。但是目前設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)年P(guān)于中醫(yī)藥在腫瘤鞏固和維持治療中應(yīng)用效果的臨床研究不多，難以提供中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。較多研究集中于誘導(dǎo)治療階段，并且中醫(yī)藥聯(lián)合化療或靶向治療對(duì)比單純化療或靶向治療的研究占多數(shù)，雖然這類研究能夠說(shuō)明中醫(yī)藥可增強(qiáng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的療效，減少不良反應(yīng)，但是客觀來(lái)看，聯(lián)合方案中的中醫(yī)藥難成主角。鞏固治療和維持治療階段的觀察時(shí)間較長(zhǎng)，成本較高，同時(shí)企業(yè)對(duì)中醫(yī)藥的支持較少，這是目前這兩個(gè)階段的中醫(yī)藥臨床研究相對(duì)匱乏的重要原因。將中醫(yī)藥發(fā)揮作用的視角從聯(lián)合化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療轉(zhuǎn)向鞏固治療以及維持治療階段，這是中醫(yī)藥的挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。

對(duì)于預(yù)后相對(duì)較好的惡性腫瘤（如乳腺癌），中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)不顯著。對(duì)于人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性以及激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，靶向治療和內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的維持治療方案，效果顯著，不良反應(yīng)可控，留給中醫(yī)藥的作用空間有限，這方面的研究也比較少。而三陰性乳腺癌沒(méi)有相應(yīng)的靶向治療和內(nèi)分泌治療，中醫(yī)藥在這種分型的乳腺癌中有可發(fā)揮作用的空間。

此外，中醫(yī)藥治療方案較難標(biāo)準(zhǔn)化，同是腫瘤患者，證型不同，遣方用藥也不同；即使是同一例患者，隨著證型變化，同一個(gè)方劑的用藥也有加減，因此中醫(yī)藥相關(guān)的臨床研究結(jié)論難以形成標(biāo)準(zhǔn)可復(fù)制的方案，這也限制了中醫(yī)藥在腫瘤治療中的推廣使用。在臨床研究中，方劑固定、用量隨證加減的用藥模式是相對(duì)更為符合實(shí)際也更易于推廣的方案。

4 小結(jié)

回顧中醫(yī)藥在常見(jiàn)惡性腫瘤中鞏固和維持治療的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，并且可以提高生活質(zhì)量，符合“延年益壽、細(xì)水長(zhǎng)流”的治療策略，是目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗腫瘤治療的有益補(bǔ)充。有必要通過(guò)多學(xué)科、多中心的合作，開(kāi)展大樣本中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療的臨床研究，觀察并分析中醫(yī)藥在不同腫瘤類型、病理類型、分化程度及中醫(yī)證候患者中的臨床療效，篩選出中醫(yī)藥?kù)柟毯途S持治療的優(yōu)勢(shì)人群，將更多鞏固和維持治療的中醫(yī)治療方案嵌入到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中，前后銜接，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，使更多的腫瘤患者獲益，形成具有中國(guó)特色的抗腫瘤治療方案。