汪敬鋒 方超 林啟明 蔡章 陳梅香

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)又稱過敏性鼻炎,是機(jī)體接觸變應(yīng)原后引起的免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性疾病,由多種免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子參與,主要表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、打噴嚏及流清涕［1］。根據(jù)《變應(yīng)性鼻炎的診斷和治療指南(2015 年,天津)》［2］,目前AR 診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體征、皮膚點刺實驗及血清特異性IgE 檢測,治療上則采取避免接觸變應(yīng)原及規(guī)范藥物治療、變應(yīng)原特異性免疫治療、患者教育的四位一體綜合治療策略。其中,變應(yīng)原特異性免疫治療因為有可能改變變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程,已被推薦為AR 的一線治療方法,主要給藥方法包括皮下注射和舌下含服,而舌下含服特異性免疫治療又稱為SLIT 治療,因為其給藥途徑方便,并且使用過程安全、無創(chuàng),更容易被患者接受,因此在臨床上被廣泛使用。目前,SLIT 治療的療效主要通過鼻部癥狀總分(total nasal symptom score,TNSS)、視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分等主觀指標(biāo)進(jìn)行評估,這些主觀指標(biāo)受主觀因素影響較多,因此近年來,大量的研究致力于尋找可靠的客觀指標(biāo)用于評價SLIT 的療效,最受關(guān)注的則是IgG4。目前國內(nèi)外認(rèn)為［3］,IgG4 參與了SLIT 治療過程并在其中發(fā)揮重要作用,隨著治療進(jìn)程,AR 患者血清IgG4 有不同程度的升高。因此檢測AR 患者IgG 水平對疾病的診斷治療、療效判斷、估計預(yù)后都有指導(dǎo)性意義。本研究通過檢測AR 患者SLIT治療前后血清中IgG4 的水平變化,從而探討血清IgG4水平對于反映AR 癥狀程度及療效評價的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年6 月在莆田市第一醫(yī)院耳鼻咽喉科門診就診的107 例AR 患者作為研究對象,其中男56 例,女51 例；年齡5～48 歲。按照治療方法不同將患者分為對照組(52 例)和治療組(55 例)。根據(jù)《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2015,天津)》［2］,納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀：打噴嚏、流清水樣涕、鼻癢、鼻塞等癥狀出現(xiàn) ≥2 項,每天癥狀持續(xù)或累計>1 h；②體征：鼻腔黏膜蒼白、水腫,鼻腔水樣分泌物；③皮膚點刺試驗(skin prick test,SPT)：SPT 皮膚指數(shù)(SI,SI=變應(yīng)原所致風(fēng)團(tuán)/陽性對照所致風(fēng)團(tuán))顯示對屋塵螨和粉塵螨至少有1 項 SI“++”以上；④血清特異性IgE 升高為AR 診斷的實驗室指標(biāo)之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：①均行鼻內(nèi)鏡檢查排除解剖學(xué)原因?qū)е卤乔唤Y(jié)構(gòu)改變的患者；②合并嚴(yán)重支氣管哮喘、內(nèi)科疾病、全身感染疾病者；③曾接受過免疫治療或近1 個月使用過糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、免疫抑制劑者。對全部患者或患兒及其監(jiān)護(hù)人知情告知,使其了解SLIT 治療目的、過程及可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。患者自愿接受舌下含服粉塵螨滴劑免疫治療,同意接受后期隨訪跟蹤,并簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組采用單純抗組胺藥與鼻用糖皮質(zhì)激素藥物對癥治療,抗組胺藥選擇依巴斯汀,10 mg/次,q.n.,口服；鼻用糖皮質(zhì)激素使用布地奈德鼻噴霧劑(雷諾考特),于晨起每個鼻孔內(nèi)各噴入2 噴,癥狀好轉(zhuǎn)時則停藥,若癥狀再次出現(xiàn)時則使用上述兩種藥物進(jìn)行治療。治療組使用SLIT 治療,SLIT 治療的變應(yīng)原疫苗為標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑(商品名：暢迪,浙江我武生物科技有限公司),治療分為2個階段：第一階段為劑量遞增期,第二階段為維持期。5～13 歲：第 1、2、3 周分別使用滴 劑1 號(1 μg/ml)、2 號(10 μg/ml)、3 號(100 μg/ml)作為遞增劑量,每周7 d 分別按 1、2、3、4、6、8、10 滴依次遞增服用,1 次/d；從第4 周開始服用滴劑4 號(333 μg/ml),3 滴/次,1 次/d,作為維持劑量長期服用直至療程結(jié)束?！?4 歲：治療開始的前 5 周用藥方案同5～13 歲者,但從治療開始的第 6 周起改為服用滴劑 5 號(1000 μg/ml),2 滴/次,1 次/d,作為維持劑量長期服用直至療程結(jié)束?；颊咴诎Y狀發(fā)作急性期則加用抗組胺藥與鼻用糖皮質(zhì)激素治療,具體用法同對照組。兩組患者治療療程為1 年。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后VAS 評分、用藥評分及血清IgG4 水平。治療前及治療1 年后對患者進(jìn)行VAS 評分、用藥評分。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者治療前及治療1 年后的血清IgG4 水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗測定試劑盒購自廈門慧嘉生物技術(shù)有限公司,試劑盒貨號為CSB-E13728h,操作根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行。使用全自動酶標(biāo)儀(檢測波長為340 nm)檢測吸光度值(OD 值),通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出相應(yīng)的IgG4 水平值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS 評分比較 治療前及治療1 年后,兩組VAS 評分組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組VAS 評分均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(,分)

表1 兩組患者治療前后VAS 評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP<0.05

2.2 兩組患者治療前后用藥評分比較 治療前,兩組用藥評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組用藥評分均低于治療前,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后用藥評分比較(,分)

表2 兩組患者治療前后用藥評分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療1 年后比較,bP<0.05

2.3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較 治療前,兩組IgG4 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1 年后,兩組IgG4 水平均高于治療前,且治療組明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3,圖1,圖2。

表3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較(,ng/ml)

表3 兩組治療患者前后血清IgG4 水平比較(,ng/ml)

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與對照組治療1 年后比較,bP<0.05

圖1 對照組治療前后血清IgG4 水平變化

圖2 治療組患者治療前后血清IgG4 水平變化

3 討論

目前針對AR 的藥物治療主要是鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素和第二代口服H1抗組胺藥［4］。藥物主要目的是對癥治療,停藥后癥狀可能復(fù)發(fā),而變應(yīng)原特異性免疫治療是一種針對病因的治療方法,其是指對已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原經(jīng)皮下、舌下等途徑,采用小劑量、間隔較長時間、反復(fù)多次接觸變應(yīng)原的方法進(jìn)行脫敏治療,相當(dāng)于上調(diào)了患者的過敏閾值［5,6］。本次研究結(jié)果顯示,治療1 年后,兩組VAS 評分均低于治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此證明在一定程度上改善了AR 患者的臨床癥狀。但是用藥評分的結(jié)果顯示,治療1 年后,兩組用藥評分均低于治療前,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此提示常規(guī)抗組胺藥及鼻用糖皮質(zhì)激素等藥物治療無法從根本上治療AR,患者需長期用藥,而加用SLIT 同步治療1 年后藥物評分顯著降低,明顯減少了患者的對癥用藥頻率。在石建華［7］對蘇州地區(qū)部分AR 患者長達(dá)2 年的舌下含服粉塵螨滴劑治療的相關(guān)研究中,也證實與治療前相比療程滿6 個月、1 年、2 年及停止治療后1 年時的各項癥狀評分、VAS評分及藥物評分均明顯下降,且隨著治療時間的增加,即使在治療停止后各項評分均在逐漸下降。由此證實,SLIT 治療可預(yù)防發(fā)生新的致敏原,且在療程結(jié)束后還能維持?jǐn)?shù)年療效,并可能影響變應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程。

SLIT 的治療機(jī)制主要是通過產(chǎn)生“封閉抗體”［8］,SLIT 可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生特異性免疫球蛋白G(IgG)抗體,主要是免疫球蛋白G1(IgG1)和IgG4 抗體,這類抗體可以與再次進(jìn)入的致敏原結(jié)合,阻止致敏原與IgE 結(jié)合,從而阻斷Ⅰ型超敏反應(yīng),抑制組胺釋放,對機(jī)體產(chǎn)生免疫保護(hù)作用,因此這類抗體也被稱為“封閉抗體”。在本次研究中,所有AR 患者在治療前的血清檢測中均存在一定水平的IgG4 抗體。Pereira 等［9］的相關(guān)研究對110 例AR 伴或不伴哮喘患者進(jìn)行了IgG 亞型抗體檢測,結(jié)果顯示,在非特應(yīng)性體質(zhì)的健康個體中IgG4抗體反應(yīng)很弱或者檢測不到,而在AR 患者血清中的特異性IgG4 顯著高于健康對照組。Jarvis 等［10］的相關(guān)研究中顯示,AR 患者血清中IgG4 水平顯著高于正常對照組。這些結(jié)果與本次研究結(jié)果一致,因此可以認(rèn)定,IgG4 參與過敏性反應(yīng)的慢性過程,對于AR 的診斷具有一定的意義。同時,國內(nèi)外也有數(shù)項研究表明,過敏性疾病患者IgG4 水平的增高有利于過敏性疾病的控制［11］。因此,IgG4 不僅僅是過敏性反應(yīng)的產(chǎn)物,也是能夠抑制變態(tài)反應(yīng)的重要保護(hù)因子。肖曉雄等［12］的研究證明,屋塵螨SLIT 治療后,患者IgG4 顯著上升,且增長水平與治療時間呈正相關(guān),本研究結(jié)果與之相似。本次研究結(jié)果中,治療1 年后,兩組IgG4 水平均高于治療前,且治療組明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此,認(rèn)為IgG4 也可以作為過敏原敏感度下降的有效評估指標(biāo)。也有研究［13］顯示,過敏原IgG4 水平在一定程度上可反映過敏原暴露情況,對IgE 介導(dǎo)反應(yīng)具有一定的封閉作用,故治療療效取決于IgG4 水平及封閉活性。

綜上所述,SLIT 治療和單純藥物對癥治療均能改善AR 患者的臨床癥狀,但SLIT 療效明顯優(yōu)于單純藥物對癥治療,且SLIT 治療有利于提高患者的血清IgG4水平。雖然目前 SLIT 治療已經(jīng)被臨床廣泛使用,但仍存在治療周期長、費(fèi)用昂貴、抗原品種少等缺點。IgG4 水平的升高對于過敏性鼻炎的控制有重要的促進(jìn)作用,然而要將此項指標(biāo)應(yīng)用于臨床診斷還需要更多的相關(guān)研究,各項研究中對于IgG4 水平的檢測數(shù)值相差較多,無法明確正常的參考值范圍,在臨床工作中難以利用IgG4 的一個確切值或者數(shù)值范圍進(jìn)行評估,IgG4 水平需要達(dá)到多少能對機(jī)體起到保護(hù)性抗體的作用有待進(jìn)一步的研究。