陳富明,袁 清 (湖南省永州市中心醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科，湖南 永州 425000)

肥胖2型糖尿病(T2DM)患者常伴有不同程度的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷，常規(guī)的雙胍類、磺脲類等降糖藥物雖能有效降低血糖，但存在誘發(fā)低血糖或體重增加等風(fēng)險，在肥胖T2DM患者中的應(yīng)用受限[1]。西格列汀為汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，通過增加活性腸促胰島激素水平來促進胰島素的釋放而降低血糖，具有安全性好，不增加低血糖及體重增加風(fēng)險的優(yōu)點，是目前肥胖T2DM患者的常用藥物[2]。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1)與肥胖T2DM的發(fā)生有著重要聯(lián)系，GLP-1激動劑治療肥胖T2DM在臨床上受到廣泛關(guān)注。貝那魯肽是我國自主研發(fā)的一個具有全人源氨基酸序列的GLP-1藥物，具有降低血糖、減輕體重等多種作用，但臨床應(yīng)用研究報道較少，貝那魯肽或許是肥胖T2DM患者治療的新選擇，為此本文研究貝那魯肽聯(lián)合西格列汀治療肥胖2型糖尿病的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：使用隨機數(shù)字表法將2020年2月～2021年2月我院的肥胖T2DM患者52例分為對照組和觀察組。對照組26例，男14例，女12例，年齡39～79歲，平均(49.89±9.50)歲，BMI28～35 kg/m2，平均(29.34±4.25)。觀察組26例，男15例，女11例，年齡39～79歲，平均(50.08±8.75)歲，BMI28～35 kg/m2，平均(29.56±5.06)。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[3]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BMI>28 kg/m2的肥胖T2DM患者；③無貝那魯肽、西格列汀治療史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有服用減肥藥者；②皮下注射給藥不耐受或過敏者；③合并有酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥者。

1.2方法:對照組使用西格列汀治療，口服西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140095，100 mg)，100 mg/次，1次/d。觀察組同時聯(lián)合貝那魯肽治療，皮下注射貝那魯肽注射液(上海仁會生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160007，4.2 mg)，餐前注射，0.1 mg/次，治療2周后0.2 mg/次,3次/d。兩組的血糖控制目標(biāo)：FPG≤6 mmol/L，2hPBG8 mmol/L，共治療3個月。

1.3觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn):臨床療效分為顯效：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)較治療前降低>40%，或恢復(fù)正常值，糖化血紅蛋白(HbA1c)降低>30%；有效：FPG、2 hPBG較治療前降低>20%，HbA1c降低>10%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。血糖及BMI分別于治療前后檢測，使用全自動生化分析儀檢測患者的FPG、2 hPBG、HbA1c。

2 結(jié)果

2.1兩組的臨床療效比較：觀察組的有效率(88.46%)高于對照組(65.38%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組的臨床療效對比[n(%)，n=26]

2.2兩組患者血糖及BMI比較：治療后觀察組的FPG、2 hPBG、HbA1c、BMI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組的血糖及BMI對比

2.3兩組炎性因子水平比較：治療后觀察組的IL-6、TNF-α、ET-1、CRP低于對照組，NO高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎性因子水平對比

3 討論

肥胖是T2DM的危險因素之一，近年來隨著飲食生活習(xí)慣的改變，肥胖人群逐漸增加，據(jù)統(tǒng)計，我國18歲及以上成人的超重率高達(dá)30.1%，肥胖率為11.9%，臨床上肥胖T2DM患者的數(shù)量也明顯上升[4]。目前對于肥胖T2DM的治療多以控制血糖水平，減輕體重為主，雙胍類、磺脲類等常規(guī)降糖藥物雖能有效控制肥胖T2DM患者的血糖水平，但存在低血糖及體重增加等不良反應(yīng)，加重肥胖T2DM患者的胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。

GLP-1是由回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，具有降糖、降脂、降壓、減輕體重等作用，但肥胖T2DM患者由于腸促胰素效應(yīng)受損，當(dāng)血糖上升時，GLP-1濃度升高較小。相關(guān)研究表示，腸道GLP-1受體表達(dá)水平受T2DM、肥胖的影響,且與BMI、腰臀比、體脂率、糖代謝及胰島素功能密切相關(guān)[5]。因此GLP-1是近年來治療T2DM的藥物新靶點，但人體產(chǎn)生的GLP-1易被DPP-4水解，半衰期短。

西格列汀是一種DPP-4抑制劑，通過抑制DPP-4來防止腸促胰島激素被水解，提高血漿中GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)等腸促胰島激素的濃度，經(jīng)腸道全天釋放。血糖升高時GLP-1和GIP通過環(huán)磷腺苷的細(xì)胞信號途徑促進胰島素的合成與釋放，加強組織對葡萄糖的攝取，同時還能夠抑制胰高糖素的分泌，起到降低血糖的作用，并且具有葡萄糖依賴性，血糖較低時并不會促進胰島素的合成釋放，抑制胰高血糖素的釋放，相比雙胍類、磺脲類等降糖藥物能夠減少低血糖、體重增加等不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。貝那魯肽是我國自主研發(fā)的一個具有全人源氨基酸序列的GLP-1類似物，通過與白蛋白結(jié)合、分之間自聯(lián)等基因工程技術(shù)使其在發(fā)揮與人體GLP-1相同功效的同時抵抗降解[7]，與DPP-4抑制劑西格列汀聯(lián)合應(yīng)用在或許是肥胖T2DM患者的有效治療方式。

本研究與高瑞等[8]人的研究結(jié)果一致，說明貝那魯肽聯(lián)合西格列汀治療肥胖T2DM的效果顯著，能夠降低患者的血糖，改善肥胖體態(tài)。分析原因：貝那魯肽為GLP-1類似物能夠提高患者體內(nèi)的GLP-1水平，增加血糖的攝取并抑制血糖的形成，通過cAMP/Epac2/PKA激活通路來調(diào)節(jié)胰島素的分泌，通過TUM1-Ex4通路來減輕β細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)損傷，起到促進胰島素分泌、修復(fù)胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗的作用[9]，同時聯(lián)合西格列汀能夠延長血漿中GLP-1的半衰期，減慢胃排空速度，提高飽腹感，減少食物的攝入，從而起到降低血糖，改善肥胖體態(tài)的作用。

肥胖T2DM患者體內(nèi)脂肪組織的增生及巨噬細(xì)胞易引發(fā)脂肪組織炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、ET-1、CRP等炎性因子釋放，加重胰島素抵抗程度，NO與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)[10]。本研究說明貝那魯肽聯(lián)合西格列汀治療能夠減輕肥胖T2DM患者的炎性反應(yīng)程度?？赡茉颍何鞲窳型⊥ㄟ^激活PI3K/AKT通路來抑制高糖誘導(dǎo)的HUVECs凋亡，減輕脂質(zhì)過氧化損傷，同時聯(lián)合貝那魯肽提高患者的GLP-1水平，GLP-1通過JNK1/2和P38信號、AKT信號傳導(dǎo)來抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及減輕內(nèi)皮細(xì)胞衰老，同時增加內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶的表達(dá)及磷酸化，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到減輕炎性反應(yīng)程度的作用[11-12]。

綜上所述，貝那魯肽聯(lián)合西格列汀治療肥胖T2DM的效果顯著，能夠降低患者的血糖，改善肥胖體態(tài)，減輕炎性反應(yīng)程度，值得應(yīng)用。